_丹参素的药理活性与药物动力学研究进展_丹参素的药理活性与药物动力学研究进展

丹参素的药理活性与药物动力学研究进展

李󰀁骅,王四旺*,张邦乐,谢艳华,杨󰀁倩(第四军医大学药学系,陕西西安710032)

摘要:目的󰀁对近年丹参素的药理和药物动力学实验研究作以综述,促进提高对丹参素的研究水平。方法󰀁查阅大量国内外文献,总结、提炼和阐明丹参素的研究前景。结果󰀁丹参素具有显著的改善血液流变学、降脂质、抑制脂质过氧化、抗肿瘤和脏器损伤保护等药理活性。家兔经灌胃给予丹参素体内药代动力学过程符合单室模型,在主要脏器中均有分布,含量依次为C肾>C肝>C心>C肺>C脑>C脾;丹参素在大鼠体内的生物利用度仅为9.35%,存在吸收不完全或首过效应。结论󰀁丹参素作为中药有效分子用于开发治疗心脑血管类疾病的药物具有良好前景,探讨其分子中药组方的药理活性及其药代动力学特征,对于促进中药现代化具有重要意义。

关键词:丹参素;药理活性;药代动力学;中医药doi:10.3969/j.issn.1004󰀁2407.2011.04.036

中图分类号:R28󰀁󰀁󰀁文献标志码:A󰀁󰀁󰀁文章编号:1004󰀁2407(2011)04󰀁0310󰀁03

Pharmacologicalactionandpharmacokineticsofdanshensu

LIHua,WANGSiwang*,ZHANGBangle,XIEYanhua,YANGQian(DepartmentofPharmacyoftheFourthMilitaryMedicalUniversity,ShaanxiXi'an710032,China)

Abstract:ObjectiveToreviewrecentpharmacologicalactionandpharmacokineticsresearchesofdanshensu(DSS)bothdomesticandabroadsothattopromoteincreasingthelevelofstudy.MethodsRecentliteraturesweresummarizedandanalyzed.ResultsDSShassignificantimprovementinbloodrheology,lipidlowering,inhibitionoflipidperoxidation,anti󰀁tumorandotherpharmacologicalactivity.Aone󰀁compartmentfirstorderabsorptionmodelcouldbeusedtodescribethepharmacokineticsofDSSinrabbitafteroraladministration.Absolutebioavailabilitywas9.35%.TheconcentrationprofileofDSSindifferenttissueswasCkidney>Cliver>Cheart>Clung>Cbrain>Cspleen.ConclusionDSSextractedfromSalviamiltiorrhizaBge.hasagoodprospectofdevelopmentfortreatingcoronaryheartdisease,strokeandotherdiseasesasanactivemoleculeofChinesemedicinalmaterials.Researchesonthepharmaco󰀁logicalactionandpharmacokineticshavetheinstructionsignificancefordiscoveringandmodernizationoftraditionalChinesemedi󰀁cine(TCM).

Keywords:DSS;pharmacologicalaction;pharmacokinetics;TCM

󰀁󰀁丹参素(danshensu,DSS)又名D(+)󰀁󰀁󰀁(3,4󰀁二羟基苯

基)乳酸,是从唇形科植物丹参(SalviamiltiorrhizaBge.)和甘西鼠尾草(SalviaprzewalskiiMaxim.)的根及根茎中分离出的一种生物活性物质,相对分子质量为198.17,分子式为C9H10O5。丹参素味苦,密度1.546,熔点84~86󰀁,难溶于氯仿、乙醚等有机溶剂,溶于水、乙醇。有文献报道其在乙醇中测不出旋光度,在体积分数较高的醇性溶液中极不稳定[1]。丹参素钠在自然界中易被氧化,故通常将其制成钠盐。1󰀁提取工艺

从生药丹参和甘西鼠尾草提取水溶性成分丹参素的方法主要有水煎醇沉法、乙醇回流法、动态湿浸法、超声波法、超临界流体萃取法等。刘重芳等[2]以丹参素为指标成分比较了传统水煎法、乙醇回流法、动态温浸法、超声波法和渗漉法等五种提取工艺,优选出传统水煎法为从丹参中提取丹参素的最佳方法。杨林等[3]在压力18MPa、温度45󰀁、CO2流量0.12

-1

L󰀁h、萃取8h的条件下进行超临界流体萃取,以丹参素提取率为指标,与传统溶剂萃取工艺进行比较,结果为传统工艺的1.1倍,显示出超临界萃取法提取温度低、提取率高、时间短等优点。杨皓明等[4]针对中药材提取过程中细胞壁这一阻碍目标物溶出的主要因素,采用复合纤维素酶在温度50󰀁、pH4.6、粒度20~35目、酶底物质量比1󰀁200的条件下对丹参细胞壁进行降解,确定了酶法提取丹参素的最佳工艺,得到的丹参素提取率为84.61%,且工艺条件温和,对设备要求作者简介:李骅,男,硕士研究生

通信作者:王四旺,男,教授,博士研究生导师

低,既可降低能耗,又可避免多糖类物质的糊化,并减小了丹参素在提取过程中被氧化的可能。2󰀁药理作用

2.1󰀁对心、脑血管的作用

2.1.1󰀁心肌保护作用󰀁丹参素具有缩小心肌梗死范围、降低心肌梗死程度、减少心肌酶的释放和缩短病程的作用,同时对心肌缺血/再灌注损伤具有保护作用。其心肌保护机制包括钙拮抗、清除自由基、保护线粒体以及抗氧化等诸多方面。心肌细胞的电生理研究表明,缺血后,细胞内的无氧代谢导致细胞内pH值的降低及由此引发的细胞内Na超载、进而引起的Ca2+超载在心肌的缺血性和再灌注性损伤中占有重要地位[5]。顾明等[6]采用胶原酶急性酶解法分离单个大鼠心室肌细胞,全细胞膜片钳记录丹参素对动作电位、L󰀁型钙电流和ATP敏感性钾电流(IKATP)的影响,结果表明丹参素能够抑制L󰀁型钙电流,同时使IKATP外向电流增大,亦可影响心室肌细胞动作电位时程(APD),并能使APD25、APD50和APD90显著缩短。WuL.等[7]的研究显示,丹参素能够明显减小冠脉结扎致实验性心肌梗死大鼠的梗死面积、降低梗死程度,同时可以提高模型大鼠血清中SOD的活力,增强清除自由基能力,降低血清中MDA的含量,减轻脂质过氧化损伤的程度。其作用机制可能是通过稳定细胞膜,抑制缺血心肌的膜损伤,清除自由基等发挥作用。过亚硝酸根是心肌损伤、动脉硬化等疾病的重要介导者,半胱氨酸和抗坏血酸是体内的两种基本抗氧剂,当体内的半胱氨酸和抗坏血酸不足以抑制过亚硝酸根时,将导致过亚硝酸根引发的心肌损伤等疾病。实验表明丹参素抑制过亚硝酸根的能力远强于半胱氨酸和抗

*

http://xbyz.chinajournal.net.cn

西北药学杂志󰀁2011年8月󰀁第26卷󰀁第4期

坏血酸,当丹参素存在时,能有效保护机体免受过亚硝酸根损伤[8󰀁9]。

2.1.2󰀁脑保护作用󰀁杨莹等[10]用线栓法制备大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤模型,通过神经功能学评分、苏木素和伊红(HE)染色及流式细胞术检测丹参素对大鼠脑缺血再灌注损伤后行为学、缺血侧脑组织病理形态学及神经细胞凋亡的影响,发现丹参素可明显改善脑缺血大鼠神经功能缺损体征,减轻脑组织病理形态学损伤,降低神经细胞凋亡百分率,推测丹参素保护缺血脑组织的作用机制可能与抑制神经细胞凋亡有关。张新乐等[11]采用D󰀁半乳糖致衰老大鼠模型,观察丹参素对模型大鼠脑组织超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)含量变化的影响,结果显示丹参素干预后大鼠脑组织SOD活性升高,MDA含量降低,表明丹参素具有抗脑自由基损伤、抗衰老的作用,提示丹参素作为健脑益智类药物应用于衰老症的治疗将有广阔的前景。

2.1.3󰀁抗动脉粥样硬化、血栓形成作用󰀁动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)是冠心病、中风、脑梗死等心脑血管疾病的主要病理基础。研究表明,丹参素抑制细胞内源性胆固醇(Ch)的合成,降低细胞内总胆固醇(TC)和氧化低密度脂蛋白(Ox󰀁LDL)水平,因此具有保护血管屏障,防止脂质沉积及动脉粥样硬化作用[12󰀁13]。此外,严常开等[14]报道,丹参素还有改善实验大鼠血液流变性,降低血液󰀁浓、黏、聚、凝󰀁状态的作用。2.2󰀁抗肿瘤作用󰀁丹参素在无血清培养液中可显著抑制胃腺癌细胞株NGCC的生长及繁殖,并在实验范围内有较好的剂量依赖关系[15]。方杰[16]发现,丹参素对乳腺癌MCF细胞株亦具有抑制作用,其机制可能与阻断肿瘤细胞内胆固醇合成有关。ZhangL.J.[17]等研究发现丹参素可以显著抑制黑色素瘤B16F10瘤株的侵袭和转移,进一步的实验表明降低血管内皮细胞生长因子(VEGF)及间质金属蛋白酶(MMP)󰀁2、MMP󰀁9的表达可能是丹参素抑制黑色素瘤B16F10转移和侵袭的重要机制。吴映雅等[18]研究结果显示,丹参素12.5,25,50,100mg󰀁L-1作用于肝癌CBRH7919细胞72h存活率分别为87.8%󰀁12.4%,46.0%󰀁6.4%,20.2%󰀁4.6%和8.9%󰀁1.2%;IC50为24mg󰀁L-1,丹参素有明显抑制癌细胞生长作用,并能协同性增强胸苷激酶/丙氧鸟苷(tk/GCV)系统对癌细胞的杀伤作用。

2.3󰀁抗炎作用󰀁丹参素能明显抑制钙离子载体A23187诱导的大鼠腹腔巨噬细胞产生前列腺素(PGE2),而炎症刺激剂(角叉莱胶、硅胶、酵母多糖等)及A23187均可刺激PGE2的合成,且巨噬细胞合成PGE2时需钙离子参与。因此,推断丹参素的抗炎作用部分机制是抑制钙离子内流。陈志伟等[19]用体积分数5%乙酸和三硝基苯磺酸(TNBS)经结肠灌注制备溃疡性结肠炎(UC)大鼠模型,对丹参素抗炎活性进行研究,观察到丹参素能显著降低对UC大鼠血清中肿瘤坏死因子(TNF󰀁󰀁)、白细胞介素󰀁1󰀁(IL󰀁1󰀁)水平,对大鼠实验性溃疡性结肠炎的肠黏膜有保护作用。

2.4󰀁脏器损伤保护作用󰀁研究证明丹参素能够通过降低肠源件内毒素水平,改善肝脏微循环障碍,从而减轻急性重型肝损伤[20]。XingJ.J.等[21]研究兔急性肺损伤模型中丹参素对红细胞(RBCs)变形性的保护作用,揭示其机制为丹参素在急性肺损伤早期能降低RBCs中丙二醛含量。有文献报道,丹参素对肝硬变大鼠肝部分切除术后的肝再生亦有促进作用[22]。

311

3󰀁药物动力学研究

李婵等[23]采用HPLC测定了血浆中丹参素的质量浓度,流动相为体积分数0.5%的乙酸溶液󰀁甲醇(7󰀁25),检测波长为280nm。丹参素的血药质量浓度在1.14~22.8󰀁g󰀁mL-1内,线性关系良好(r=0.9991),方法回收率为93.42%~97.46%。丹参提取物经灌胃给药后,在家兔体内过程符合一室开放模型,吸收速度较快,1h左右血药质量浓度即达峰值;消除半衰期为(1.11󰀁0.15)h以及总清除率CL=(2.98󰀁0.05)mL󰀁kg-1󰀁min-1,表明丹参素在家兔体内很快消除,不易蓄积中毒。用高效液相色谱󰀁荧光检测(HPLC󰀁FLD)法,对丹参素在家兔体内的组织分布进行研究的结果表明,丹参素在家兔肾、肝、肺、心、脑、脾等主要脏器中均有分布,含量依次为C肾>C肝>C心>C肺>C脑>C脾[24]。丹参素在肾中浓度最高,其原因可能与丹参素的排泄方式以肾排泄为主有关,而心和肝中相对较高的浓度,为丹参归心、肝经的理论论述提供了依据。潘坚扬等[25]采用超高压液相色谱三重四级杆质谱联用法(UPLC󰀁MS/MS)测定大鼠灌胃和静脉给予丹参素后不同时间点的血药质量浓度,测得大鼠灌胃或静脉注射后药物半衰期分别为(138.94󰀁42.2)和(159.94󰀁77.2)min,差异无统计学意义,说明灌胃和静脉给予丹参素后其在大鼠体内的生物半衰期是一致的;灌胃或静脉给予等量的丹参素后血药峰质量浓度Cmax分别为(14194󰀁439)和(2778904󰀁61617)ng󰀁mL-1,口服生物利用度为9.35%,说明丹参素在大鼠体内口服吸收较差。

4󰀁小结

大量研究证实,丹参素是一种药理活性广泛、高效、低毒的化合物,在心脑血管系统疾病和肿瘤防治等方面具有广阔开发前景和临床应用价值。积极开展丹参素与其他中药分子的组方药理活性及其药代动力学等方面研究,对于创制分子中药,促进中药现代化具有重要意义。参考文献:

[1]󰀁关大卫.HPLC法测定注射用丹参粉针中丹参素含量

[J].药物分析杂志,1994,14(3):36󰀁37.

[2]󰀁刘重芳,张钰泉,戴居云,等.丹参不同提取工艺比较

[J].中成药,1999,21(8):385󰀁388.

[3]󰀁杨林,钟志成.超临界CO2流体萃取丹参素的工艺研究

[J].华西药学杂志,2004,19(6):446󰀁447.

[4]󰀁杨皓明,齐崴,何志敏,等.复合酶法提取丹参中丹参素

的研究[J].中草药,2008,39(8):1161󰀁1164.

[5]󰀁TaniM,NeelyJR.RoleofintracellularNa+inCa2+o󰀁

verloadanddepressedrecoveryofventricularfunctionofreperfusedischemicrathearts.PossibleinvolvementofH+󰀁Na+andNa+󰀁Ca2+exchange[J].CircRes,1989,65(4):1045󰀁1056.

[6]󰀁顾明,吴兴文,李芳萍,等.丹参素对大鼠心室肌动作电

位、L󰀁型钙电流和ATP敏感性钾电流的作用[J].中国临床药学杂志,2010,19(1):1󰀁5.

[7]󰀁WuL,QiaoH,LiY,etal.Protectiverolesofpuerarin

andDanshensuonacuteischemicmyocardialinjuryinrats[J].Phytomedicine,2007,14(10):652󰀁658.[8]󰀁ZhaoGuang󰀁Rong,ZhangHeng󰀁Ming,YeTing󰀁Xiang,et

al.Characterizationoftheradicalscavengingandantioxi󰀁dantactivitiesofdanshensuandsalvianolicacidB[J].

http://xbyz.chinajournal.net.cn

312

FoodChemToxicol,2008,46(1):73󰀁81.

KChan,SHChui,DYLWong,etal.ProtectiveeffectsofDanshensufromtheaqueousextractofSalviamiltiorrhiza(Danshen)againsthomocysteine󰀁inducedendothelialdysfunction[J].LifeSci,2004,75(26):3157󰀁3171.

杨莹,薛霞,刘兆平.丹参素对大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤的保护作用[J].食品与药品,2009,11(1):24󰀁26.张新乐,吴铁,崔燎,等.丹参素对D󰀁半乳糖大鼠脑组织SOD活性和MDA的影响[J].中国热带医学,2008,8(8):1305󰀁1306.

孙锡铭,蔡海江,宋素云,等.丹参素的新药理作用[J].中草药,1991,22(1):20󰀁23.

郑莲星,李萍,程晓曙.丹参素对氧化低密度脂蛋白致血管平滑肌细胞增殖的影响和机制[J].中国病理生理杂志,2009,25(10):2053󰀁2055.

严常开,刘惟莞,敖英,等.丹参素胶囊活血化瘀作用的实验研究[J].中成药,2003,25(8):637󰀁639.

眭建,林枫.丹参素对胃腺癌NGCC细胞株的作用[J].镇江医学院学报,1997,7(4):384.

方杰.丹参素对乳腺癌MCF细胞株的作用[J].中国老年学杂志,2003,23(3):168.ZhangLi󰀁juan,ChenLei,LuYin,etal.Danshensuhasanti󰀁tumoractivityinB16F10melanomabyinhibitingangiogenesisandtumorcellinvasion[J].EurJPharma󰀁

西北药学杂志󰀁2011年8月󰀁第26卷󰀁第4期

col,2010,643(2):195󰀁201.

吴映雅,谭宇蕙,宁异真,等.丹参素钠对大鼠肝癌细胞及自杀基因旁观者效应的影响[J].中药药理与临床[J].2007,23(5):52󰀁54.

陈志伟,许惠玉,冯占春.丹参素对大鼠溃疡性结肠炎影响的细胞因子实验研究[J].中医药学刊,2005,23(2):299,304.

周鑫,韩德五,尹镭.丹参素保护肝损伤作用及其作用机制的实验研究[J].山西医药杂志,2006,35(2):108󰀁110.XingJJ,ChenX,TuPF,eta1.Effectsofsalvianolicacidsonecthlocmdeformabilityinoleicacidinduceda󰀁cutelunginjuryinrabbits[J].ClinHemorheolMicro,2006,34(2):507󰀁517.

苗青旺,田伟,王新瑞.丹参素对肝硬变大鼠肝部分切除术后肝再生的影响[J].中国药物与临床,2009,9(6):502󰀁503.

李婵,李锋武,傅强.RP󰀁HPLC法测定家兔血浆中丹参素浓度及药动学研究[J].陕西中医,2009,30(4):504󰀁505,508.

胡珊珊,刘洁,刘少静,等.HPLC󰀁FLD法测定丹参素在家兔组织中的分布[J].第四军医大学学报,2008,29(7):670󰀁672.

潘坚扬,赵筱萍,邵青.丹参素大鼠体内药代动力学及生物利用度研究[J].中国中药杂志,2008,33(2):146󰀁149.

(收稿日期:2011󰀁01󰀁26)

[9]󰀁[18]

[19]

[10][11]

[20][21]

[12][13]

[22]

[14][15][16][17]

[23]

[24]

[25]

阿奇霉素在儿科临床应用中的不良反应及药学监护

白平生,熊凤梅(西安市儿童医院药剂科,陕西西安710003)

摘要:目的󰀁对使用阿奇霉素的儿童实施合理的药学监护。方法󰀁对CNKI期刊全文数据库中阿奇霉素在儿科临床应用中的不良反应进行归纳和分析,总结药学监护点。结果󰀁阿奇霉素的不良反应涉及面较广,临床药师对阿奇霉素的不良反应有详细的认识,并应用于临床患儿的药学监护中,促进临床合理用药。结论󰀁临床药师应在阿奇霉素的不良反应监测中发挥作用。关键词:阿奇霉素;不良反应;药学监护

doi:10.3969/j.issn.1004󰀁2407.2011.04.037

中图分类号:R978󰀁󰀁󰀁文献标志码:A󰀁󰀁󰀁文章编号:1004󰀁2407(2011)04󰀁0312󰀁03󰀁󰀁阿奇霉素(azithromycin,AZM)为十五元环大环内酯类广谱抗生素,1991年在美国上市,1992年在我国上市。AZM对酸稳定,其在胃酸中的稳定性比红霉素大300倍,口服吸收好,抗菌谱广,对革兰阳性需氧菌、革兰阴性需氧菌、厌氧菌有高度的杀菌活性,对衣原体、肺炎支原体作用也很强大[1]。随着AZM临床应用日趋广泛,其不良反应也日益增多,新的不良反应屡有报道,且儿童使用AZM后的不良反应发生率高,临床药师应全面认识AZM在儿科临床应用中的不良反应并对其进行药学监护。

1󰀁AZM在儿科临床应用中的不良反应

1.1󰀁胃肠道反应󰀁胃肠道反应是AZM最常见的不良反应,主要表现为恶心、呕吐、腹痛、腹泻和上腹不适等。WangX.Y.等[2]报道164例AZM不良反应,其中胃肠道反应发生104例,占63%。

1.2󰀁变态反应󰀁󰀁过敏性休克:1例男性患儿,10个月。因阵发性咳嗽、咳痰10余天,诊断为百日咳,给予AZM0.2g,静滴15min后,患儿烦躁不安,大汗淋漓,面色发绀,四肢发凉,心率180~200次,心音强弱不等。立即停用AZM,给予

对症治疗,40min后症状缓解[3]。

󰀁过敏性休克死亡:1例女性患儿,20个月,因上呼吸道感染静滴AZM0.125g,10min后患儿面色苍白,呼吸急促,大汗,口唇紫绀,昏迷,间歇抽搐,立即停药并抢救,最终患儿因抢救无效死亡[4]。

󰀁荨麻疹:1例8岁男孩,因支气管肺炎静滴AZM0.25g,用药后8h自觉瘙痒,全身可见丘疹样荨麻疹,呈对称样分布、颜面及双上肢为主,瘙痒剧烈,诊断为󰀁荨麻疹型药疹󰀁。停用AZM,并给予对症治疗,3d后皮疹消退,但留有色素沉着,无皮肤脱屑[5]。

󰀁变应性皮炎:1例7岁男性患儿,因患支原体肺炎静脉滴注AZM0.2g,1天1次,用药第2天,面部、上肢、躯干部位出现红色风疹,瘙痒,停药、对症治疗后症状缓解[6]。󰀁喉头水肿:1例女性患者,16岁,因支气管肺炎给予AZM0.5g,静脉滴注,1天1次,治疗第3天时用药约6min后,患者出现面色苍白,咽部发痒、声嘶,喉部有异物感及吸气性呼吸困难伴喉鸣音,喉镜示喉黏膜弥漫性水肿。即停药,予对症治疗,10min后病情好转[7]。

http://xbyz.chinajournal.net.cn