福建医科大学学报 ２０１９年２月 第５３卷第１期
循环肿瘤细胞在结直肠癌临床诊疗中的应用
,薛芳沁(谢礼锋,陈鸿源,许 超(综述)审校)
关键词: 血液循环;肿瘤/病理学;结直肠肿瘤
()中图分类号: R３３１．３;R７３０．２;R７３５．３５ 文献标志码: A 文章编号: １６７２Ｇ４１９４２０１９０１Ｇ００６６Ｇ０５
但随着我国 结直肠癌高发于发达国家和地区,经济的发展和城市化的进程加快,居民饮食结构和生活习惯的改变,近年来,我国结直肠癌的发病率和
的免疫富集方法,包括正向富集和负向富集两种.肿瘤细１．１．１ 基于CTC的物理学特性 研究表明,
胞的直径为１而白细胞直径为８~１５~２５μm,４μm,死亡率均呈上升趋势[
１
]负担的第三大肿瘤,发病率仅次于肺癌和乳腺癌.结直肠癌是造成全球疾病,严重威胁居民健康[２]
术技巧及治疗方案的不断优化.随着结直肠癌的诊断方,患者的预后得到一法、手
定程度的改善.手术切除是结直肠癌的主要治疗手段,但复发和转移是导致预后不良的重要因素[
３]
研究表明,肿瘤的远处转移与血液中存在的循环肿.瘤细胞(密切相关cir[４c]
uTC的概念.la,C１ti８n６g
９tu年m,oArschewllo,rtChTC教)授形成的微转移首先提出了
释TC是指自发或因诊疗操作由实体
肿瘤或转移灶放进入外周血循环的游离肿瘤细胞,进入循环后未被清除的肿瘤细胞通过迁移、黏附、相互聚集形成微小癌栓,最终发展为转移灶
[５]
TC具有与原发肿瘤病灶高度相同的肿瘤特异性
.
抗原和基因学特征,具有极高的肿瘤特异性,可用于恶性肿瘤疾病的体外“液体活检”[６
]像学和肿瘤标志物的检查,难以发现早期肿瘤的生.目前,依赖影
长,而检测外周血中的现肿瘤、动态监测疗效和评估预后等都具有极高的CTC快捷无创,对于早期发临床应用价值. CTC的富集和分析
．１ CTC的富集与分离 CTC在肿瘤患者的外
周血中数量极少,每７]
,需要先将外１周０m血L的血液中仅有几个至十几个
[缩,以提高检测的灵敏度.中目的前CT,CC进行分离和浓
TC的富集和分
离主要是根据物理学和免疫学特征将其从外周血细胞中筛选出来.基于小、密度和电学特性;基于抗原抗体特异性结合反应
CTC的物理特性,例如细胞大收稿日期:基金项目:２福建省卫生系统中青年骨干人才培养项目０１８Ｇ０１Ｇ１７
(作者单位:福建医科大学省立临床医学院,福建省立５医４１
院)胃肠外
科,福州作者简介:谢礼锋, 男Em,３福建医科大学５０００１
通讯作者:薛芳沁．ail:xuefangqin２g
０s１l６＠级硕士研究生
sina．com根据细胞直径的不同,利用具有一定大小的滤过膜
可以将直径较大的周血的各种细胞密C度T差C富集分离出来[８]异产生不同的细胞.基沉于降外
系数,红细胞、白细胞和肿瘤细胞的相对密度分别为
１外周血．０９２,１[]
中．０不６５和同密１度．０５的６９细.胞利用密度梯度离心法组分进行分离.,
将b患者外周血的erg等运用此法对C
TC进行富集,发现结R直os肠en癌Ｇ
[备的要求不高,C操作较为简单TC阳性率为４,１但易导致缺乏相应密％１０]
.该方法对设度的肿瘤细胞丢失.不同细胞具有不同的电学特
性,在电场中,这些细胞产生的电偶极距大小和方向存在差异,利用其受到的力学作用不同,将目的细胞分离出来.利用电学原理在血液中捕获肿瘤细胞的
效率可达７０％[１
１]
C.基于细胞物理学子均未被破坏TC细胞形态保存完整,
细胞表面的各种抗原或分特性富集的,简单且易于操作,但灵敏度较低.１．１．２ 基于免疫富集的方C法TC的免疫学特性是基于抗原抗体 外周血肿瘤细胞特异性结合的原理,分为正向富集和负向富集两类.正向富集是针对CTC表面表达的特异性肿瘤细胞抗原,
如E结合pCAM,从而达到,利用带有标记的外源性CTC的直接捕获和富集EpCAM抗体与之.近年比较
常用的Cell也S是ear目ch系统就是基于免疫磁珠法进行正向富集,前唯一一个获得FDA批准上市
的产品.此外,还有磁珠分选系统B的富集特iotecGm异bH度)大和大M提ag高S.we在ep提er系统MA[１C２ＧS１３]
(高检出特异,M其ilt度Cen的Ty
同Ci时,为了避免检出敏感度的下降,含多种抗体的免疫磁珠对AdnaTest采用了向富集的的靶点则是白C细T胞C进行分选.反之,负表面的抗原,例如
CD４５,利用外源性CD４５抗体结合白细胞后,
将白细胞筛除,从而达到去除背景血细胞而富集效果.EasySep
系统(
StemCell)就是CTC的免疫磁珠对外周血肿瘤细胞进行富集,其阳性率约
采用CD４５CC１１谢礼锋等:循环肿瘤细胞在结直肠癌临床诊疗中的应用
[４]
.负向富集的方法不依赖C６４％１TC表面特异性
抗原,具有通用性,适用于各种肿瘤细胞样本,但其
６７
中,其C肿瘤TC数量随着肿瘤的T分级、N分级、
]１９
.A大小、分化程度的恶性度升高而上升[kioshiy
富集纯度较低.近年,基于微流体芯片的免疫吸附
１５]
,法也开始应用于科研和临床[其原理类似于免疫
等认为,CTC的数量也与肿瘤细胞的侵袭性显著相
[０]
.此外,外周血更易检出CTC２CTC存在于外周
关,经病理证实,中低分化的肿瘤细胞较高分化者,血中,要克服血流的剪切力、免疫系统、细胞因子及低氧等各种血液微环境的影响,其数量随着由瘤灶
２１]
.反之,脱落后的时间延长而减少[从外周血中检
磁珠法,微柱状阵列结构表面上包被的ECAM抗p的.
１．２ CTC的检测与分析 CTC的检测分析方法
分两大类:细胞计数法和核酸检测法.前者主要包括免疫细胞化学法和流式细胞术等,后者主要包括
体与流过的外周血中C达到截留富集目TC相结合,
测C治疗TC的水平亦可反映肿瘤病灶的恶性程度、效果以及肿瘤的复发转移.传统评估肿瘤的恶性聚合酶链式反应和逆转录聚合酶链式反应等.免疫细胞化学法以显色剂标记的特异性抗体进行细胞原位抗原抗体反应和化学呈色反应,对相应肿瘤抗原可进行定性、定位和定量测定,但敏感性不高.流式细胞术是一项集激光、电子物理、光电测量、计算机、细胞荧光化学及单克隆抗体技术为一体的新型技术,定量计数肿瘤细胞,数据精确,还可对细胞进行多参数分析,但价格昂贵、耗时较长,限制了该技术
在临床中的广泛应用[１６]
是通过检测血细胞中癌基因和抑.PCR技术检测肿瘤患者
外周血中的癌基因的异常表达CTC,该方法敏感性虽高,但假阳性率
也较高,适用范围有限.扩增由血细胞中表达的肿瘤RTＧPCR技术是在PCR技术的基础上发展而来,特异性mRNA序列逆转录的从而分析的表达水平DN.A片段,肿瘤特异性mRNA不表m达R于N正A这些肿瘤特异性
常外周血细胞,
且半衰期较短,在细胞裂解后会迅速被感性和特异性.在外周R血NA酶降解,有较高的敏中检测到肿瘤特异性mRNA可以间接提示CTC的存在,
肿瘤特异性m及其各种改进的技术可以对肿瘤特异性RNA水平可以间接反应CTC水平[１７]
.RTＧPCR行相对定量,甚至绝对定量,目前在应用最为广泛,被认为是目前检测CTCmRNA进
CTC的检测中最有效的方法之一.
影响血液CTC水平的因素
．１ 肿瘤疾病本身 CTC从实体瘤中脱落入血,其在血液中的数量与原发灶的性质、进展程度及机体的免疫状态密切相关.肿瘤的临床分期、分化程度C、T浸润深度C在血液中的水平与、脉管侵犯、淋
巴结转移、远处转移及复发均密切相关.使用外周血Cel直肠癌的临床分期相关ClTSCea,r发现ch系统检测了Sastre等CTC的阳性率为９４例结直肠癌患者的(３６．２％,
且与结Ⅳ期６０．７％)
[１８
].在无远Ⅱ期处转２０移．７的％结,Ⅲ期直肠２４癌．１患％者,
度,需先进行手术切除肿瘤病灶,且进行病理检测,
并根据病理结果进行临床分期、选择化疗方案和评估预后,具有一定的盲目性.在临床诊疗过程中,术前主要通过影像学检测评估肿瘤是否发生远处转移,而部分患者发生远处微转移是影像学检测不到的,这时通过检测CTC进行评估可能是一个不错的选择.
．２ 取样部位达水平与血样采集血管的部位相关 结直肠癌患者CTC的检出率和表
,肿瘤灶引流静脉血和外周静脉血往往存在一定差异.肿瘤病灶脱落入血的游离肿瘤细胞首先进入引流静脉(肠系膜静脉),再经过门脉系统进入肝脏,最后汇入外周循环.因肝脏的过滤作用造成外周血中CTC水平比引流静脉低.了２００例结直肠癌患者肠系膜静脉和外周静脉中的
Rahbari等利用CellSearch系统检测TC水平,
发现肠系膜静脉血CⅡ及TC的Ⅲ期结肠癌和中上段直肠癌的检出率较外周静脉更高[２２]
门静脉或肠系膜静脉血中.高,预示着发生肝转移风险性明显增高CTC水平较外周静脉血
[
２３
]胞由引流静脉播散至远处脏器,早期肿瘤患者外周.肿瘤细静脉血液中肿瘤细胞数量极少,临床和科研中常从引流静脉取血进行．３ 手术操作CTC检测.
易导致肿瘤细胞脱落入血 手术操作过程中,
肿瘤组织受到挤压、牵拉,,造成肿瘤播散的风险.开腹两种L术eli式evr对e等通过动物实验对比了腹腔镜与
TC的检测率并未C上TC的影响,
发现术前及术后升,且各手术组间并无差别,首次通过了比较[２４
]C进程中的不同时间点.TPC对不同手术方式的肿瘤学效应进行
ark等通过对,肠系膜下静脉和外周血４２例结肠癌患者的手术
mRNA和CK２０mRNA的水平进行检测分析,
C发现EA
其在术前外周静脉血和肠系膜下静脉血中的阳性率无显著差别;调整肿瘤肠段后,其检出率有升高趋势,手术后较术前检出率显著升高,但不同手术方式
间并无显著性差异;认为无瘤操作技术是影响CTC
２C２２２C６８
２５]
.J入血数量的主要因素,而非手术方式[ussf等２６]
.手术使用的器械对肿瘤细胞入血也有效途径[
２７]
.“闭合,降低癌细胞播散的机会[无瘤原则”是肿
福建医科大学学报 ２０１９年２月 第５３卷第１期
研究发现,术中采血是提高CTC捕获效率的一个有一定影响,如超声刀可使切开的组织及时凝固、血管瘤根治术的基本原则,术中严格遵守无瘤原则,对减少肿瘤医源性扩散及术后复发转移、提高远期疗效有重要意义.
２．４ 检测技术和方法 结直肠癌患者的CTC检出
率及表达水平与游离肿瘤细胞的富集和检测技术密创,对结直肠癌的诊断具有一定临床价值.Wensy等报道,在６肠镜下诊断为腺瘤性２０例门诊患者中,为结直肠癌,即CTC检出癌前病变的灵敏度为
特异度为９检出结直肠癌的灵敏度７６．６％、７．３％;为８特异度为９检出癌前病变和结直６．９％、７．３％;
[４]
.提示C肠癌的准确率达８８．０％３TC检测有利于
息肉或早期至晚期结直肠癌４进一步行C３８例,TC
检测发现,为癌前病变,１１１例(２５％)３２７例(７５％)
早期发现结直肠癌.另有研究表明,在非转移性结直肠癌患者中,检测到的CTC平均数量随着肿瘤的
切相关.有效的检测方法要求外周血富集后,能有效地区分外周血细胞和肿瘤细胞.至今为止,已开发超过现,其敏感度和特异度各异４０种检测技术,
且不断有新的方法和技术出[２８Ｇ２９]
是基于免疫学原理最具代表性的.上皮表型阴性的样本中存在不同比例的CCTeCll检测技术Search系统
,在例如EMT标志物在CK阴性和阳性的CCTTC漏检,阳性率分别为C中的
抗原作为TC被漏检CT[３C３８富集的标志％和２８％,,
意味着如果仅用上皮性将会有三分之一以上的０
]
.基于CTC的物理特性,
不依赖细胞表面标志的检测技术较好地克服了上述缺陷,如
微流控芯片技术和微过滤技术[３１
]于上皮肿瘤细胞体积的分离技术(.ISFEaTra)
ce等用基
患者外周血CTC,结果阳性率为９５％[３２]
检,而测肿C瘤earch系统的检测阳性率仅为rch系统和７０％.Li等应e用
ll
ellsea检测IS和E对T技术对比,发现６１例食管鳞状细胞癌患者进行．８％)ellSearcIhSE系T方法检出TC２０例(３２,而C统检出(法检测１．６％),两者出现的种种弊端差别较大[３３
.为,
了避免仅用单１例
]一方联合检测也屡见不鲜CTC近年来应用多种方法.
CTC检测的临床应用
外周血离肿瘤细胞的负荷CTC水平可以反映肿瘤患者循环中游
,其水平的变化可作为治疗反应的一个敏感指标.恶性肿瘤疾病患者远处器官微转移与外周血中存在的肿瘤病灶高度相似的肿瘤特异性抗原或基因特征CTC密切相关.CTC具有与,从外周血中即可获得,对接反映肿瘤原发灶的生物CT学C基因进行检测可以间
特征.CTC在肿瘤疾病的临床诊断、治疗指导及复发转移监测中具有重要的临床应用前景.
．１ CTC与肿瘤疾病诊断 CTC具有与原发肿瘤病灶高度相同的肿瘤特异性抗原和基因学特征,具有极高的肿瘤特异性.CTC“液态活检”相对无T分期、N分期、
肿瘤大小及分化程度的恶性度的升高而增加,而与患者的性别、年龄、类型无关[３５
.CTC在早期肿瘤患者外周血中的数
CEA水平及大体
]量极少,需经有效的方法富集和分离后才可检出,在早期肿瘤的临床诊断应用上具有一定局限性.３．２ CTC用于指导治疗 结直肠癌术后辅助化疗
或者姑息化疗的目的是清除残留在循环中的游离肿瘤细胞以及微转移灶,其基因学特性与手术切除的原发灶高度相似,但亦可能存在细微变异.直接检测循环中征,可更直C接TC细胞的基因学特性或表观遗传学特指导辅助化疗用药.提示,通过CTMusella等研究出抗表皮生长C的基因检测,
可在接受治疗前预测因子受体(rEecGeFp
tRo治疗r,E[G３
６
F]
R)治疗的疗效ep
id,e从而决定是否进行抗rmalgrowthfactor就是如何选择安全.结直肠癌治疗过程的一个重要挑战、可靠、及时的疗效评估手段以验
证治疗方法的有效性,或对效果不佳的治疗方案进行调整,对.ZhangC等发现TC的监测在这方面具有重要的应用价值,晚期结直肠癌患者无进展生存期和总体生存率的独CTC的持续阳性是接受化疗的立危险因素[
３７]
化疗和靶向治疗的主要挑战是肿瘤基因组的不稳定.对进展期和转移性结直肠癌患者,性和治疗诱导性耐药,故需开展连续动态活组织检
查,才能精准指导制订治疗决策[３８
]面,酶的检测Abdalla,h等研究表明,通过可预测出对５Ｇ
氟尿嘧啶抵抗的CTC.的胸苷酸合成在耐药性方患者[３９]
转移性结直肠癌患者检测.尤其在细胞粘附C、瘤细胞更能提示远处转移的迹象ETC更有意义,MT方面比原发灶肿CTC的分子特征,[
４０
]３．３ CTC用于复发转移的监测 结直肠癌患者根
.治术后出现复发和转移归因于肿瘤细胞的传播,此
风险目前不能完全通过复发和远处转移是结直肠癌患者根治术后的主要死TNM分期系统进行评估.亡原因.直肠癌患L者u等证实,复发及预C后T不C持续阳性是良的危险信号Ⅱ~Ⅲ期结
[４１]
.Bork
CSCC３３谢礼锋等:循环肿瘤细胞在结直肠癌临床诊疗中的应用
６９
[],４ MohaeriG,HeabK,SheikhbahaeiSetal．Micrometastasisjj
():２０１８,８８４２３７Ｇ２４１．
:]?ANZJSincolorectalcancerdoesitaffectstainJurgg[g,
的研究也证实,CTC阳性是结直肠癌复发转移的独目前并不明确.CTC数量提供更可靠的预后信息,
治疗前CAarwal等发现,TC水平较低的患者gg()比较高的患者(有更＜３个,n＝９９≥３个,n＝５８)
,长的生存时间(且所有患者治２０．８月vs１１．７月)疗前血液中C可见CEA均为阳性,TC可提供更多预后信息
[]４３
４２]
.然而,立预后危险因素[到底是术前还是术后的
[]５ AshworthTR．Acaseofcancerinwhichcellssimilartothose
]inthetumourswereseeninthebloodafterdeath[J．MedJ():Austral,１８６９,１４３１４６Ｇ１４９．
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[]:colorectalcancerJ．JGastroenterolHeatol,２０１７,３２(９)p[],７ JanssonSBendahlPO,LarssonAM,etal．PronosticimＧg
期准确地评估胃肠肿瘤患者发生复发或转移的指标,以使结直肠肿瘤的诊疗更加规范.
.当前,迫切需要寻找一个理想的能早
actofcirculatinumorcellaotosisandclustersinserialpgtpp 此外,CTC的体内或体外研究有助于开发新型
抗癌药物,研究药物抵抗的作用机制,指导临床用药
[４４
]分析和诊治.从分子学,避免了传统诊治方法的弊端水平无创地对结直肠癌(病需先手术情进行
切除病变组织进行病理检测后再决定下一步诊治方案),能实现体外肿瘤基因分析,精准选择治疗方案,是人类未来肿瘤疾病治疗的总体趋势. 展 望
大量研究证实,,检测期、疗效监测及预后判断CTC有助于肿瘤转移的早期诊断CTC与肿瘤复发和转移密切相关、临床分,并为肿瘤患者的个体化治
疗提供有价值的临床指导.CTC作为结直肠癌独立的预后因素,可反映循环肿瘤负荷及肿瘤的生物学特性.有关结直肠癌入,但问题依然存在
[４５
]CTC的研究还在不断地深标志和阳性计数标准;:((１(３)CTC在循环中存活及其基因型和表观遗传特性
２))
缺如乏何理分想析的其C异TC分子
质性;发挥作用的机制;(代后基因型和表观遗传学４)CTC体外培养技术难度高,传.随着高通量测序以及单细胞基因组扩增技术的优化,胞组学发展,摆脱了肿瘤组织标本的限制CTC的未来朝着单细,使非创伤
性诊断、监测成为了可能,为结直肠癌的诊断、治疗监测、预后评估等提供了简便途径.这也将有助于临床医师更深入地了解肿瘤转移的生物学特性,动态实时地分析患者的肿瘤分子特征,为真正的个体化治疗提供有价值的依据.参考文献:
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tumor(编辑:何佳凤)
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