第２０卷５期 ３４２ ２０１４年９月 天津医科大学学报 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｉａｎｊｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｖ０１．２Ｏ．Ｎｏ．５ Ｓｅｐ．２０１４ 文章编号１００６—８１４７（２０１４）０５—０３４２—０４ Ａｘｌ及其配体Ｇａｓ６在Ｉ型和ＩＩ型上皮性卵巢癌中的 表达和意义 黄小娟，王俊艳，齐文慧。王立，王世忠 （天津医科大学组织学与胚胎学教研室，天津３０００７０） 摘要 目的：探讨Ａｘｌ及其配体Ｇａｓ６在Ｉ型和ＩＩ型上皮性卵巢癌中的表达及临床意义。方法：免疫组化Ｅｎ Ｖｉｓｉｏｎ法检测１２１ 例恶性、交界性及良性卵巢上皮性肿瘤标本中Ａｘｌ和Ｇａｓ６的表达。结果：ＩＩ型卵巢癌中Ａｘｌ的阳性表达率显著高于Ｉ型卵巢癌 （７３．７％ ｓ ４３．８％。Ｐ＜０．０１）；前者Ｇａｓ６的表达率也显著高于后者（８９．５％ ６８．８％，Ｐ＜０．０５）。恶性卵巢肿瘤中Ａｘｌ及Ｇａｓ６的阳性 表达率高于交界性及良性肿瘤（Ｐ＜０．０５）。上皮性卵巢癌组织中Ａｘｌ和Ｇａｓ６的高表达与ＦＩＧＯ分期、远处转移及淋巴结转移密切 相关（Ｐ＜０．０５）。上皮性卵巢癌中Ａｘｌ与Ｇａｓ６的表达存在正相关性 ＝４．０３３，ｒ＝０．２１７；Ｐ≮０．０５）。结论：Ａｘｌ及其配体Ｇａｓ６是ＩＩ型 卵巢癌的分子标志物，二者的高表达与卵巢肿瘤恶性程度及肿瘤转移密切相关，两者结合可用作卵巢肿瘤转移及疾病进展的预 测指标。 关键词上皮性卵巢癌；Ａｘｌ；生长停滞特异性蛋白６ Ｒ７３０．２３ 文献标志码Ａ 中图分类号Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ａｘｌ ａｎｄ ｉｔｓ ｌｉｇａｎｄ ｉｎ ｔｙｐｅ Ｉ ａｎｄ Ｈ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｏｖａｒｉａｎ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ａｎｄ ｉｔｓ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｃｅ ＨＵＡＮＧ Ｘｉａｏ－ｊｕａｎ，ＷＡＮＧ Ｊｕｎ—ｙａｎ，ＱＩ Ｗｅｎ—ｈｕｉ，ＷＡＮＧ Ｌｉ，ＷＡＮＧ Ｓｈｉ—ｚｈｏｎｇ （Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｍｂｒｙｏｌｏｇｙ，Ｔｉａｎｊｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｔｉａｎｊｉｎ ３０００７０，Ｃｈｉｎａ） Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：Ｔｏ ｅｘａｍｉｎｅ ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｃｅ ｏｆ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ Ａｘｌ ａｎｄ ｉｔｓ ｌｉｇａｎｄ Ｇａｓ６ ｉｎ ｔｙｐｅ Ｉ ａｎｄ ＩＩ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｏｖａｒｉａｎ ｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ｍｅｔｈｏｄｓ：Ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｍｅｔｈｏｄ ｗａｓ ｕｓｅｄ ｔｏ ｄｅｔｅｃｔ Ａｘｌ ａｎｄ Ｇａｓ６ ｉｎ １２１ ｍａｌｉｇｎａｎｔ，ｂｏｒｄｅｒｌｉｎｅ ａｎｄ ｂｅｎｉｇｎ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｏｖａｒｉａｎ ｔｕｍｏｒ ｓｐｅｃｉｍｅｎｓ．Ｒｅｓｕｌｔｓ：Ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ａｘｌ ａｎｄ Ｇａｓ６ ｉｎ ｔｙｐｅ ＩＩ ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ ｗａｓ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ ｈｉｇｈｅｒ ｔｈａｎ ｔｈａｔ ｉｎ ｔｙｐｅ Ｉ．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ａｘｌ ａｎｄ Ｇａｓ６ ｉｎ ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ ｗａｓ ｈｉｇｈｅｒ ｔｈａｎ ｃｏｎｔｒｏｌ ｇｒｏｕｐｓ．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ａｘｌ ａｎｄ Ｇａｓ６ ｉｎ ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ ｗａｓ ｃｌｏｓｅｌｙ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｄ ｗｉｔｈ ＦＩＧＯ ｓｔａｇｅ，ｒｅｍｏｔｅ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ａｎｄ ｌｙｍｐｈ ｎｏｄｅ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ．Ｆｕｒｔｈｅｒｍｏｒｅ，ａ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｗａｓ ｆ０ｕｎｄ ｂｅｔｗｅｅｎ Ａｘｌ ａｎｄ Ｇａｓ６ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｓ ｉｎ ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ：Ａｘｌ ａｎｄ ｉｔｓ ｌｉｇａｎｄ Ｇａｓ６ ａｒｅ ｍａｒｋｅｒｓ ｏｆ ｔｙｐｅ ＩＩ ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ． Ｔｈｅｉｒ ｈｉｇｈ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｓ ａｙｅ ｃｌｏｓｅｌｙ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｔｕｍｏｒ ｍａｌｉｇｎａｎｃｙ ｄｅｇｒｅｅ ａｎｄ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ａｎｄ ｔｈｅｙ ｃａｎ ｂｅ ｕｓｅｄ ｔｏ ｐｒｅｄｉｃｔ ｔｈｅ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ａｎｄ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｏｖａｒｉａｎ ｔｕｍｏｒ． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｏｖａｒｉａｎ ｃａｒｃｉｎｏｍａ；Ａｘｌ；ｇｒｏｗｔｈ ａｒｒｅｓｔ—ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎ ６ Ｓｈｉｈ等［ １提出了上皮性卵巢癌的二元论模型理 论，将其分为Ｉ型和Ⅱ型。近年来许多形态学研究、 分子遗传学研究以及临床病理学研究支持了这一 理论。近年来有研究报道受体酪氨酸激酶Ａｘｌ及其 配体生长停滞特异性蛋白６（ｇｒｏｗｔｈ ａｒｒｅｓｔ—ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎ ６，Ｇａｓ６）在多种肿瘤中高表达，在肿瘤的发 生发展中发挥作用。国内关于二者在卵巢癌方面的 研究报道甚少。本实验用免疫组化的方法检测受体 酪氨酸激酶Ａｘｌ及其配体蛋白Ｇａｓ６在Ｉ型和Ⅱ型 １材料与方法 １．１一般资料收集天津市肿瘤医院２００５年１月一 ２０１０年ｌ２月手术切除、有完整临床病理资料的卵 巢癌标本８６例。按照Ｋｕｒｍａｎ和Ｓｈｉｈ［２１描述的标准 分为Ｉ型和Ⅱ型。浆液陛肿瘤３８例，黏液ｌ生Ｊｊ中瘤１９例， 宫内膜样肿瘤２９例。ＦＩＧＯ分期为Ｉ～Ⅱ期３１例， Ⅲ～Ⅳ期５５例。５８例伴有腹水，６１例发生远处转 移，２３例累及淋巴结。患者年龄２２～８３岁，平均年龄 ５７．５岁，中位年龄５７岁。全部病例均为原发性卵巢 癌，术前均无放疗、化疗及免疫治疗史，所选病例均 上皮性卵巢癌中的表达情况并分析它们与卵巢上 皮性肿瘤临床病理参数的关系，探讨它们在卵巢上 皮性肿瘤中的意义，从而为肿瘤患者提供新的靶向 治疗方法。 作者简介黄小娟（１９８７一），女。硕士在读。研究方向：肿瘤的血管生 成机制和胚胎发育；通信作者：王俊艳，Ｅ—ｍａｉＩ：ｊｕｎｙａｎ７３＠ｈｏｔｍａ．Ｉ＿ ＣＯｍｏ 未合并其他的恶性肿瘤。经两位高年资病理医师复 阅切片，不一致病例由第三名病理医师进行评估， 最后讨论达成共识。实验以ｌ５例交界性卵巢肿瘤 和２０例良性卵巢肿瘤作为对照。 １．２试剂兔抗人Ａｘｌ单克隆抗体：美国ＣＳＴ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）公司生产，批号为８６６ １ Ｓ，ｐＨ６．０ 第５期 黄小娟，等．Ａｘｌ及其配体Ｇａｓ６在Ｉ型和ＩＩ型上皮性卵巢癌中的表达和意义 ３４５ 因。Ａｘｌ表达于多种器官及细胞，包括海马和小脑以 及心脏、骨骼肌、肝脏、肾脏和睾丸，单核细胞、巨噬 细胞、血小板、上皮细胞、内皮细胞、间叶细胞和造 血细胞等。Ａｘｌ有着强大的致癌能力，它在乳腺癌、 胃癌、结肠癌、食管癌、甲状腺癌、肝癌、前列腺癌、 肺癌、神经胶质母细胞瘤等肿瘤中都有着高表达。 Ａｘｌ肿瘤细胞的增殖、侵袭、浸润和转移，是肿 瘤生长与侵袭及新生血管生成的必需因子［３－６１。２０１３ 年Ｃｈｅｎ等［７１报道Ａｘｌ与卵巢癌的发生及转移密切 相关。最近，ＢＧＢ３２４即Ｒ４２８作为一种Ａｘｌ抑制剂， 已经进人了Ｉ期临床试验，其它几种Ａｘｌ抑制剂也 正在发展中阎。 蛋白Ｇａｓ６是由生长停滞特异性基因６（ｇｒｏｗｔｈ ａｒｒｅｓｔ—ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｇｅｎｅ ６）编码的分泌性蛋白，它是维生 素Ｋ依赖性蛋白家族的一员，１９８８年在生长停滞的 胎鼠成纤维细胞表达上调的基因的筛选中发现该 蛋白。蛋白Ｇａｓ６是ＴＡＭ家族共同的配体。在ＴＡＭ 家族３种受体中，Ｇａｓ６对Ａｘｌ有着最高的亲和力， 并且是Ａｘｌ唯一已知的配体。Ｇａｓ６广泛表达在肺 脏、心脏、肾脏、肠、内皮细胞、骨髓、血管平滑肌细 胞和单核细胞。人类血浆中可检测到Ｇａｓ６。在人类 子宫内膜癌、胃癌、甲状腺癌、胶质母细胞瘤、前列 腺癌等肿瘤中都发现了它的高表达。研究证明恶性 肿瘤细胞可引导肿瘤浸润的白细胞产生Ｇａｓ６而促 进肿瘤生长［９１，通过释放生长因子、促血管生成细胞 因子及蛋白酶促进肿瘤发展［１０１。Ｇａｓ６在肿瘤形成、 增殖、恶性转化、侵袭以及转移过程中发挥着重要 的作用【ｕ】。肿瘤活检Ｇａｓ６染色可在临床实践中有效 地评估疾病的发生以及监测疾病进展［１２１。由于Ｇａｓ６ 是一种分泌蛋白，发展作用于Ｇａｓ６的抗体将会是 一种合理的治疗方法。 大多数研究都证明了Ｇａｓ６能够促使肿瘤发 生，但也存在相反结论的报道强调Ｇａｓ６的功能发 挥高度依赖于其所处的环境。有研究显示Ｇａｓ６以 剂量依赖方式抑制前列腺癌细胞系ＰＣ３和ＤＵ１４５ 的增殖［１３】，而另一组研究在相同的细胞系却得出了 相反的结果【 。Ｃｏｒｍａｃｋ等［ ５＂１研究指出Ｇａｓ６的表达 与淋巴结转移阴性、肿瘤体积小以及Ｎｏｔｔｉｎｇｈａｍ预 后指数低等正相关。因此Ｇａｓ６在卵巢癌中的功能 作用需要更加强有力的研究。 有研究报道Ａｘｌ的免疫组化染色在正常卵巢组 织中无阳性表达【３Ｊ。卵巢外起源学谢 ６１提示卵巢癌研 究选择卵巢表面上皮作为对照可能是一误区，应以 输卵管黏膜上皮特别是来自于输卵管伞端的上皮 细胞为对照。由于伦理方面及材料获取等原因，本 实验未能做到此种对照。Ｋｕｒｍａｎ和Ｓｈｉｈｔ１２研究表明 Ｉ型和Ⅱ型卵巢上皮性癌有着不同的临床特征以 及不同的形态学、分子遗传学和临床病理学特征。 本实验按照此二元模型理论对卵巢癌进行分类，对 Ａｘｌ及其配体Ｇａｓ６进行免疫组化染色，统计结果显 示在恶性卵巢肿瘤组织中，Ⅱ型卵巢癌中二者的阳 性表达水平显著高于Ｉ型卵巢癌，两者比较差异有 统计学意义，说明Ⅱ型卵巢癌与Ｉ型卵巢癌存在不 同的肿瘤发生机制，符合卵巢癌的二元模型理论。 Ａｘｌ的阳性表达在不同的ＦＩＧＯ分期、有无腹水、有 无淋巴结转移及远处转移中的差异具有统计学意 义，提示Ａｘｌ表达上调与上皮性卵巢肿瘤的恶性程 度、侵袭和转移行为有关；Ｇａｓ６的阳性表达在不同 的ＦＩＧＯ分期、有无淋巴结转移及远处转移中的差 异具有统计学意义，提示Ｇａｓ６也与上皮性卵巢肿 瘤的恶性程度及肿瘤转移有关。 另外，本实验的相关分析表明了上皮性卵巢癌 中Ａｘｌ与Ｇａｓ６的表达存在正相关性，提示两者作为 一种受配体关系，在肿瘤的发生发展过程中起到一 定的协同作用和相互促进作用。综合本实验的结 果，表明受体酪氨酸激酶Ａｘｌ及其配体Ｇａｓ６是Ⅱ型 卵巢癌的分子标志物，二者的高表达与卵巢癌恶性 程度及肿瘤转移密切相关，两者结合可用作预测卵 巢癌肿瘤转移和疾病进展的生物学指标。Ｇａｓ６／Ａｘｌ 是肿瘤治疗的重要靶点，应用靶向治疗抑制该信号 途径能够有效阻止肿瘤的恶性进展，可以成为具有 前景的治疗措施。 参考文献： ［１１ Ｓｈｉｈ Ｉ Ｍ，Ｋｕｒｍａｎ Ｒ Ｊ．Ｏｖａｒｉａｎ ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ：ａ ｐｒｏｐｏｓｅｄ ｍｏｄｅｌ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｇｅｎｅｔｉｃ ａｎａｌｙｓｉｓ［Ｊ】＿Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ，２００４，１６４（５）：１５１ １ ［２】Ｋｕｒｍａｎ Ｒ Ｊ，Ｓｈｉｈ Ｉ Ｍ．Ｔｈｅ ｎ ａｎｄ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ：ａ ｐｒｏｐｏｓｅｄ ｕｎｉｆｙｉｎｇ ｔｈｅｏｒｙ［Ｊ］．Ａｍ Ｊ Ｓｕｒｇ Ｐａｔｈｏｌ，２０１０， ３４（３）：４３３ ［３］Ｒａｎｋｉｎ Ｅ Ｂ，Ｆｕｈ Ｋ Ｃ，Ｔａｙｌｏｒ Ｔ Ｅ，ｅｔ ａ１．ＡＸＬ ｉｓ ａｎ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｆａｃｔｏｒ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔｒａｇｅｔ ｆｏｒ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ， ２０１０，７０（１９）：７５７０ 【４］李靓，谢威，曾勇．酪氨酸激酶受体表达水平对上皮性卵巢癌细 胞侵袭性的影响及其机制ｆＪ】．肿瘤药学，２０１２，２（３）：１ ７７ ［５１ Ｋｏｒｓｈｕｎｏｖ Ｖ Ａ．Ａｘｌ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ：ａ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｕｐｄａｔｅ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ Ｓｃｉ，２０１２，１２２（８）：３６１ ［６］Ｌｅｅ Ｈ Ｊ，Ｊｅｎｇ Ｙ Ｍ，Ｃｈｅｎ Ｙ Ｌ，ｅｔ ａ１．Ｇａｓ６／Ａｘｌ ｐａｔｈｗａｙ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｔｕ— ｍｏｒ ｉｎｖａｓｉｏｎ ｔｈｒｏｕｇｈ ｔｈｅ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｌｕｇ ｉｎ ｈｅｐａ— ｔｏｅｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，２０１４，３５（４）：７６９ ［７］Ｃｈｅｎ Ｐ Ｘ，Ｌｉ Ｑ Ｙ，Ｙａｎｇ Ｚ Ｌ．Ａｘｌ ａｎｄ ｐｒｏｓｔａｓｉｎ ａｒｅ ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ ｆｏｒ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ ｆｏｏｖａｒｉａｌｌ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．Ａｎｎ Ｄｉａｇｎ Ｐａｔｈｏｌ，２０１３，１７ （５）：４２５ （下转第３５３页） 第５期 田瑁琪，等．双联抗血小板药物对大鼠小肠的损伤及其机制 ３５３ 溃疡形成，而氯吡格雷可能使血管形成受阻，导致 （ＮＳＡＩＤ）ｅｎｔｅｒｏｐａｔｈｙ ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ ｍｏｒｅ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｔｈａｎ ＮＳＡＩＤ ｇａｓ— 已有溃疡难以愈合，两者最终均引起炎症因子 ＴＮＦ—ｏｔ、ＩＬ一１Ｂ不同程度地释放，导致小肠黏膜损 伤。但本实验仅在一定程度上说明了炎症反应参与 ｔｒｏｐａｔｈｙ［Ｊ］．Ｐｏｓｔｇｒａｄ Ｍｅｄ Ｊ，２００６，８２（９６５）：１８６ ［９］Ｐｏｔｓｉｓ Ｔ Ｚ，Ｋａｔｓｏｕｒａｓ Ｃ，Ｇｏｕｄｅｖｅｎｏｓ Ｊ Ａ．Ａｖｏｉｄｉｎｇ ａｎｄ ｍａｎａｇｉｎｇ ｂｌｅｅｄｉｎｇ ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｎｏｎ—ＳＴ－ｓｅｇｍｅｎｔ ｅｌｅｖａｔｉｏｎ ａｃｕｔｅ ｃｏｒｏｎａｒｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ［Ｊ］．Ａｎｇｉｏｌｏｇｙ，２００９，６０（２）：１４８ 了抗血小板药物所致大鼠小肠的损伤，而是否与其 他损伤机制共同作用导致小肠损伤还有待进一步 研究。只有明确所有可能的损伤机制才有助于指导 临床医师更好地应用抗血小板药物并预防和治疗 相应的消化道损伤。 参考文献： 【Ｉ］王海斌，邹阳春，郭敏．ＰＣＩ术后双联抗血小板治疗致上消化道 出血的预防与治疗［Ｊ］．中国心血管病研究，２０１０，８（１）：７２ 【１ ｏ］秦素莲．抗栓药治疗致上消化道出血的临床分析［ＪＪ．吉林医学， ２０１３，３４（６）：１０６７ 【１ １］Ｋｈａｌｉｑｕｅ Ｓ Ｃ，Ｃｈｅｎｇ—Ｌａｉ Ａ．Ｄｒｕｇ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ ａｎｄ ｐｒｏｔｏｎ ｐｕｍｐ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ［Ｊ］．Ｃａｒｄｉｏｌ Ｒｅｖ，２００９，１７（４）ｌ：１９８ 【１２】Ｍｏａｙｙｅｄｉ Ｐ，Ｓａｄｏｗｓｋｉ Ｄ Ｃ．Ｐｒｏｔｏｎ ｐｕｍｐ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｎｄ ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ —ｈａｚａｒｄｏｕｓ ｄｒｕｇ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｏｒ ｈａｚａｒｄｏｕｓ ｉｎｔｅｒｐｒｅｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｄａｔａ［Ｊ］． Ｃａｎ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２００９，２３（４）：２５１ 【１３］Ｃｒｙｅｒ Ｂ．Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｈｉｇｈ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｒｉｓｋ ｏｎ ａｎｔｉｐｌａｔｅｌｅｔ ｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ】．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｃｌｉｎ Ｎｏｒｔｈ Ａｍ，２００９，３８（２）： ２８９ 【２】陈章强，洪浪，王洪，等．雷尼替丁对冠心病患者介入术后双重 抗血小板治疗所致消化道出血和血栓事件的影Ｉｌｉａ［Ｊ］．中国全科 医学，２０１０，１３（３２）：３６３８ ［１４］Ｍｅｇａ Ｊ Ｌ Ｃｌｏｓｅ Ｓ Ｌ Ｗｉｖｉｏｔｔ Ｓ Ｄ．Ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ Ｐ－４５０ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ ａｎｄ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ［Ｊ］．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，２００９，４９（４）：１０８３ 【３］马玉真．冠心病患者抗血小板治疗致上消化道事件分析与对策 ［１５］Ｂｈａｔｔ Ｄ Ｌ，Ｓｃｈｅｉｍａｎ Ｊ，Ａｂｒａｈａｍ Ｎ Ｓ，ｅｔ ａ１．ＡＣＣＦ／ＡＣＧ／ＡＨＡ ２００８ ｅｘｐｅ￣ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｄｏｃｕｍｅｎｔ ｏｎ ｒｅｄｕｃｉｎｇ ｔｈｅ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｉｓｒｋｓ ｏｆ ａｎｔｉｐｌａｔｅｌｅｔ ｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ ＮＳＡＩＤ ｕｓｅ：ａ ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌ－ ｌｅｇｅ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ．ｒａｓｋ Ｆｏｒｃｅ ｏｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｘｐｅｒｔ Ｃｏｎ— ｆＪＩ．中国实用医药，２０１２，７（２５）：９１ ［４ 抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识组．４】抗血 小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识（２０１２更新 版）［Ｊ】．中华内科杂志，２０１３，５２（３）：２６４ ［５］李熳，张志广，卢向东，等．非甾体抗炎药相关上消化道出血３０８ 例临床特征分析［Ｊ】＿中华消化杂志，２０１３，３３（５）：３４２ ｓｅｎｓｕｓ Ｄｏｃｕｍｅｎｔｓ［Ｊ］．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２００８，１１８（１８）：１８９４ ［１６］Ｌａｎａｓ Ａ，Ｓｃａｒｐｉｇｎａｔｏ Ｃ．Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｌｆｏｒａ ｉｎ ＮＳＡＩＤ—ｉｎｄｕｃｅｄ ｉｎｔｅｓｔｉ－ ｎａｌ ｄａｍａｇｅ：ａ ｒｏｌｅ ｆｏｒ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ［Ｊ］．Ｄｉｇｅｓｔｉｏｎ，２００６，７３（Ｓｕｐｐｌ １）： １３６ ［６】张志广，陆伟，李熳，等．非甾体抗炎药相关胃黏膜损伤机制的 研究『Ｊ１．中国综合临床，２０１３，２９（４）：３５８ ［７］姚玉霞，徐宝宏，李静，等．双重抗血小板治疗并发上消化道出 ［１７］ＰｌａｙｆｏｒｄＲ Ｊ，ＦｌｏｙｄＤＮ，Ｍａｃｄｏｎａｌｄ ＣＥ，ｅｔａ１．Ｂｏｖｉｎｅ ｃｏｌｏｓｔｕｍｉｒｓ ａ ｈｅａｌｔｈ ｆｏｏｄ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ ｗｈｉｃｈ ｐｒｅｖｅｎｔｓ ＮＳＡＩＤ ｉｎｄｕｃｅｄ ｇｕｔ ｄａｍａｇｅ 血７２例ｆＪ］＿临床荟萃，２０１２，２７（３）：２２４ ［８］ Ａｄｅｂａｙｏ Ｄ，ａｊａｒｎａｓｏｎ Ｉ．Ｉｓ ｎｏｎ—ｓｔｅｒｏｉｄａｌ ａｎｔｉ—ｉｎｆｌａｍｍａｏｒｙ ｄｒｕｇ ｆＪ］．Ｇｕｔ，１９９９，４４（５）：６５３ （２０１４—０３—２６收稿） ・・＋－— －＋一＋ （上接第３４５页） ［８】Ｓｈｅｒｉｄａｎ Ｃ．Ｆｉｒｓｔ Ａｘｌ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｅｎｔｅｒｓ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｉｒｌｓ［ａＪ］．Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈ— ｎｏｌ，２０１３，３１（９）：７７５ ｐｒｉｎｔＪ ［１３】Ｓｈｉｏｚａｗａ Ｙ，Ｐｅｄｅｒｓｅｎ Ｅ Ａ，Ｐａｔｅｌ Ｌ Ｒ，ｅｔ ａ１．ＧＡＳ６／ＡＸＬ ａｘｉｓ ｒｅｇｕ— ｌａｒｅｓ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ ｉｎｖａｓｉｏｎ，ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，ａｎｄ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｉｎ ｔｈｅ ｂｏｎｅ ［９】Ｌｏｇｅｓ Ｓ，Ｓｃｈｍｉｄｔ Ｔ＇Ｔｊｗａ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｃｅｌｌｓ ｆｕｅｌ ｔｕｍｏｒ ｇｒｏｗｔｈ ｂｙ ｅｄｕｃａｔｉｎｇ ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇ ｌｅｕｋｏｃｙｔｅｓ ｔｏ ｐｒｏｄｕｃｅ ｔｈｅ ｍｉｔｏｇｅｎ Ｇａｓ６［Ｊ］． Ｂｌｏｏｄ，２０１０，１ １５（１ １）：２２６４ ［１０】Ｍａｎｔｏｖａｎｉ Ａ，Ａｌｌａｖｅｎａ Ｐ，Ｓｉｃａ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｃａｎｃｅｒ－ｒｅｌａｔｅｄ ｉｎｆｌａｍｍａ— ｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，２００８，４５４（７２０３）：４３６ ｍａｒｒｏｗ ｎｉｃｈｅ［Ｊ］．Ｎｅｏｐｌａｓｉａ，２０１０，１２（２）：１ １６ ［１４］Ｓａｉｎａｇｈｉ Ｐ Ｐ，Ｃａｓｔｅｌｌｏ Ｌ，Ｂｅｒｇａｍａｓｃｏ Ｌ，ｅｔ ａ１．Ｇａｓ６ ｉｎｄｕｃｅｓ ｐｒｏｌｉｆｅｒ— ａｔｉｏｎ ｉｎ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅｓ ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ ｔｈｅ Ａｘｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒ［Ｊ］． Ｊ Ｃｅｌｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ，２００５，２０４（１）：３６ ［１５］Ｍｃ Ｃｏｒｍａｅｋ ０，Ｃｈｕｎｇ Ｗ Ｙ，Ｆｉｔｚｐａｔｉｒｃｋ Ｐ，ｅｔ ａ１．Ｇｒｏｗｔｈ ａｒｒｅｓｔ—ｓｐｅ— ｆ１ １］陈慧，姚阳．Ｇａｓ６与肿瘤增殖、侵袭和转移的关系［ＪＪ．中国癌症 杂志，２０１０，２０（１ １）：８６７ ［１２】Ｂｕｅｈｌｅｒ Ｍ，Ｔｓｅ Ｂ，Ｌｅｂｏｕｅｑ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｍｅｔａ—ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｍｉｃｒｏａｒｒａｙ ｄａ— ｔａ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ ＧＡＳ６ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｓ ａｎ ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ ｏｆ ｐｏｏｒ ｃｉｉｆｃ ｇｅｎｅ ６ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ，２００８， ９８（６１：１１４１ 【１６］：ｆＬ￣Ｌ华，Ｚｈｅｎｇ Ｗ Ｘ．重视卵巢癌的二元论模型与卵巢外起源新 说［ＪＪ＿中华妇产科杂志，２０１ １，４６（１０）：７２１ （２０１４—０４—２２收稿） ｓｕｒｖｉｖａｌ ｉｎ ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ［Ｚ］．Ｂｉｏｍｅｄ Ｒｅｓ Ｉｎｔ，２０１３［Ｅｐｕｂ ａｈｅａｄ ｏｆ
