厄贝沙坦对自发性高血压大鼠IR、IL—6、TNF—α、CRP的影响

厄贝沙坦对自发性高血压大鼠IR、IL—6、TNF—α、CRP的影响

目的：探讨厄贝沙坦对自发性高血压大鼠（SHR）胰岛素抵抗（IR）及炎症因子IL-6、TNF-α、CRP的影响。方法：将24只SHR随机分为厄贝沙坦高剂量组、厄贝沙坦低剂量组及模型组，8只WKY大鼠作为空白对照组，4组大鼠均给果糖喂养，高剂量组、低剂量组给予相对应的厄贝沙坦灌胃干预，8周后观察各组大鼠血压、胰岛素抵抗指数和炎症因子IL-6、TNF-α、CRP的水平。结果：厄贝沙坦干预的大鼠各项指标明显降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论：厄贝沙坦可能通过降低炎症因子水平来改善胰岛素抵抗。

标签：厄贝沙坦；高血压；胰岛素抵抗；炎症因子

流行病学调查表明，大约40%的高血压患者同时患有2型糖尿病，80%的2型糖尿病和糖耐量异常患者也同时患有高血压，两者之间有很强的“共生”关系，而两种疾病均伴有不同程度的胰岛素抵抗[1]。杨万松等[2]实验表明，高蔗糖饲养大鼠4w后大鼠血壓、血糖、血浆肾素（RA）活性和血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）明显升高。提示高蔗糖诱发大鼠高血压-IR的机制，是通过肾素-血管紧张素系统（RAS）活性增加实现的。多项临床试验结果证实，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）类降压药可在降低血压的同时改善病人的胰岛素抵抗，从而降低高血压病人的 2 型糖尿病发病率。ARB类药物在降低血压及减少2型糖尿病病人蛋白尿方面效果确切，厄贝沙坦作为ARB类药物之一。本研究通过观察自发性高血压大鼠接受厄贝沙坦治疗前后的胰岛素抵抗，以及白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、细胞炎性因子C反应蛋白（CRP）的改变，探讨厄贝沙坦的抗炎作用及改善胰岛素抵抗的可能机制。

1 材料与方法

1.1 药品、试剂和仪器 厄贝沙坦，江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字J20000513。果糖注射液，安徽丰原药业股份有限公司，国药准字H20051908。大鼠空腹血糖、空腹血清胰岛素、IL-6、TNF-α、CRP检测试剂盒，购自上海恒远生物科技有限公司。鼠尾无创血压仪，购自亚文泰商贸（北京）有限公司。

1.2 动物及分组 24只18周龄雄性SHR，体重（284.3±13.5）g，8只18周龄雄性WKY大鼠，体重（268.4±12.7）g，均购自北京维通利华实验动物中心，许可证号SCXK（京）2007-0006。将24只SHR随机分为厄贝沙坦高剂量组、厄贝沙坦低剂量组、模型组，每组8只，另外8只WKY大鼠作为空白对照组，每组大鼠均给予标准大鼠饲料喂养。

1.3 给药 将10%浓度的果糖溶液给各组大鼠自由饮用。厄贝沙坦高剂量组（27mg/kg）及厄贝沙坦低剂量组（13.5mg/kg）每日灌胃，每日1次，连续给药8周。

1.4 标本处理及指标观察 分别在实验前，实验后4周，实验后8周测量鼠

尾动脉压。第8周实验结束后，各组大鼠均禁食12h后断头处死并采集血液标本，于低温离心机中4000r/min离心10min后分离血清，分别检测空腹血糖（FBG）、空腹血清胰岛素（FINs）、血清IL-6、TNF-α、CRP。以上指标的测定均按照相应试剂盒说明书操作。

1.5 数据统计及处理 胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）通过公式计算得出，HOMA-IR=FBG×FINs/22.5。所得实验数据使用SPSS 17.0统计软件处理，数据资料以均数±标准差（ ）形式表示，组间均数比较采用样本t检验。P＜0.05有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 空白组大鼠皮毛干净有光泽，双目有神，反应灵敏。模型组大鼠皮毛缺少光泽，双目乏神，反应迟钝。实验结束后，高剂量组死亡1只，因灌胃操作不当。低剂量组死亡1只，被鼠笼夹死。

2.2 厄贝沙坦对SHR大鼠收缩压的影响 实验前，高剂量组、低剂量组、模型组大鼠收缩压均高于空白组（P＜0.05）；实验4周后，高剂量组及低剂量组大鼠收缩压明显下降（P＜0.01）；实验8周后高剂量组大鼠血压已经接近空白组水平。

2.2 FBG、FINs及HOMA-IR指标 实验8周后，模型组大鼠的FINs、HOMA-IR较空白组明显升高（P＜0.05），厄贝沙坦干预的大鼠FINs、HOMA-IR较模型组低，其中高剂量组与模型组的差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.3 IL-2、TNF-α、CRP水平 实验8周后，模型组血清IL-6、TNFs、CRP水平较空白组明显升高（P＜0.01）；厄贝沙坦干预的大鼠血清IL-6、TNFs、CRP水平较模型组明显下降（P＜0.05），差异有统计学意义。

3 讨论

胰岛素抵抗（IR）是指必须以高于正常的血胰岛素释放水平来维持正常的糖耐量，表示机体组织对胰岛素处理葡萄糖的能力减退。原发性高血压患者存在不同程度的IR，在肥胖、血甘油三酯、高血压与糖耐量减退同时并存的四联症患者中最为明显。近年来认为胰岛素抵抗是2型糖尿病和高血压发生的共同病理生理基础，但是胰岛素抵抗是如何导致血压升高，尚未获得肯定的解释。临床上，肥胖病人常常伴随有胰岛素抵抗，而肥胖本身就是全身性慢性炎症反应，其脂肪组织中炎性因子如 CRP、IL-6 及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等均过度表达[3]。CRP则可以通过激活核因子kB（nuclear factor kappa B，NF-kB）来介导炎性因子IL-6、TNF-α等的产生。因此，对于胰岛素抵抗的发生，CRP与IL-6起到了协同的作用。

目前认为，高血压病人体内炎性因子增加明显，与肾素-血管紧张素系统（RAS）的激活密切相关[4]。AngⅡ是RAS的关键和核心，分子克隆及药理学

的研究发现体内存在两种亚型的AngⅡ受体：AT-1和AT-2型受体。厄贝沙坦选择性地与AT-1型受体结合，呈剂量依耐性地抑制机体对外源性血管紧张素的结合从而发挥降压及控制炎症因子水平。

本实验通过建立高血压合并胰岛素抵抗的动物模型，并给予厄贝沙坦干预，经过治疗8周后，大鼠血清 IL-6、TNFs、CRP 的水平降低，解除了它们对胰岛素信号通路的正向抑制作用，使胰岛素抵抗得到改善，这说明厄贝沙坦所具有的抗炎作用是其预防高血压合并2型糖尿病的机制之一。

参考文献：

[1]Alberti KG，Zimmet P，Shaw J.The metabolic syndromea new worldwide definition[J].

Lancet，2005（366）：1059-1062.

[2]杨万松，黄体钢，樊振旺，等.高蔗糖诱发大鼠胰岛素抵抗和高血压机制实验研究[J].天津医药，1998，26（4）：229-233.

[3]Lumeng CN，Bodzin JL，Saltiel AR.Obesity induces a phenotypic switch in adipose tissue macrophage polarization[J].J Clin Invest，2007（117）：175-84.

[4]李凡，叶兰，孟剑湃，等.坎地沙坦对自发性高血压大鼠胰岛素敏感性及炎性因子的影响[J].贵阳医学院学报，2012，37（3）：263-266.

作者简介：陈紫桃，中药师，肇庆市第二人民医院。