(12)发明专利申请
(10)申请公布号 CN 110240561 A(43)申请公布日 2019.09.17
(21)申请号 201810185794.1(22)申请日 2018.03.07
(71)申请人 新发药业有限公司
地址 257500 山东省东营市垦利区同兴路1
号(72)发明人 戚聿新 鞠立柱 张明峰 吕强三
王涛 (74)专利代理机构 济南金迪知识产权代理有限
公司 37219
代理人 陈桂玲(51)Int.Cl.
C07D 213/65(2006.01)
权利要求书2页 说明书6页
(54)发明名称
一种低成本的3-羟基吡啶的制备方法(57)摘要
本发明涉及一种低成本的3-羟基吡啶的制备方法。该方法利用4-苄胺基丁酸酯盐酸盐和2-卤代乙酸酯经取代反应得到N-苄基-3-氮杂-1,7-庚二酸二酯，然后N-苄基-3-氮杂-1,7-庚二酸二酯经分子内缩合反应、水解脱羧得到N-苄基哌啶-3-酮，再经催化氢解脱苄基得到哌啶-3-酮，所得哌啶-3-酮和卤素经卤代反应得到2,4-二卤代哌啶-3-酮，然后和缚酸剂经消除反应得到3-羟基吡啶。本发明所用原料价廉易得，操作条件温和简便，废水量少，操作安全性高，环保性高，产品收率和纯度高，成本低。
CN 110240561 ACN 110240561 A
权 利 要 求 书
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1.一种3-羟基吡啶的制备方法，包括步骤：(1)于溶剂A中、在缚酸剂存在下，使4-苄胺基丁酸酯盐酸盐和2-卤代乙酸酯经取代反应制得N-苄基-3-氮杂-1,7-庚二酸二酯；
(2)于溶剂B中、在强碱存在下，使N-苄基-3-氮杂-1,7-庚二酸二酯经分子内缩合反应、水解、酸化脱羧制得N-苄基哌啶-3-酮；
(3)于溶剂C中、在催化剂存在下，N-苄基哌啶-3-酮经催化氢解制得哌啶-3-酮；(4)于溶剂D中、在催化剂存在下，哌啶-3-酮和卤代试剂经卤代反应得到2,4-二卤代哌啶-3-酮，然后和缚酸剂经消除反应制得3-羟基吡啶。
2.如权利要求1所述的3-羟基吡啶的制备方法，其特征在于步骤(1)中，包括以下条件中任一项或多项：
i.所述溶剂A为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、乙酸、甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、三氯乙烯或氯苯中的一种或两种以上的组合；
ii.所述溶剂A和4-苄胺基丁酸酯盐酸盐的质量比为(5-20):1；优选的，所述溶剂A和4-苄胺基丁酸酯盐酸盐的质量比为(7-15):1；iii.所述缚酸剂为无机碱或有机碱，其中，无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钙、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢钙、醋酸钾、醋酸钠、醋酸钙之一或组合，有机碱选自三乙胺、三正丁胺之一或组合；
iv.所述缚酸剂和4-苄胺基丁酸酯盐酸盐的摩尔比为(1.0-3.0):1；
v.所述4-苄胺基丁酸酯盐酸盐和2-卤代乙酸酯的摩尔比为1:(1.0～1.3)；vi.所述取代反应的温度为20-120℃，优选，所述取代反应的温度为60-80℃。3.如权利要求1所述的3-羟基吡啶的制备方法，其特征在于步骤(2)中,所述分子内缩合反应包括以下条件中任一项或多项：
i.所述溶剂B为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲基醚、N,N-二甲基甲酰胺或甲苯中之一或组合；
ii.所述溶剂B和N-苄基-3-氮杂-1,7-庚二酸二酯的质量比为(5-20):1；优选的，所述溶剂B和N-苄基-3-氮杂-1,7-庚二酸二酯的质量比为(7-15):1；
iii.所述强碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、之一或组合；
iv.所述强碱和N-苄基-3-氮杂-1,7-庚二酸二酯的摩尔比为(1.0-1.5):1；v.所述分子内缩合反应的温度为10-90℃，优选，所述分子内缩合反应的温度为60-80℃。
4.如权利要求1所述的3-羟基吡啶的制备方法，其特征在于步骤(2)中,所述水解、酸化脱羧反应包括以下条件中任一项或多项：
i.所述水解反应的温度为20-80℃，优选，所述水解反应的温度为30-60℃；ii.水解反应完成，加入盐酸酸化使体系pH值为2-3，酸化的同时脱羧；iii.所述脱羧反应的温度为10-80℃，优选，所述脱羧反应的温度为20-40℃。5.如权利要求1所述的3-羟基吡啶的制备方法，其特征在于步骤(3)中,包括以下条件中任一项或多项：
i.所述溶剂C为甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯、甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环
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权 利 要 求 书
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戊醚、1,2-二甲氧基乙烷中的一种或组合；
ii.所述溶剂C和N-苄基哌啶-3-酮的质量比为(5-25):1；优选的，所述溶剂C和N-苄基哌啶-3-酮的质量比为(8-15):1；
iii.所述催化剂为钯炭或兰尼镍；
iv.所述催化氢解反应温度为20～80℃，氢气压力为0.1-0.5MPa。6.如权利要求1所述的3-羟基吡啶的制备方法，其特征在于步骤(4)中,所述卤代反应包括以下条件中任一项或多项：
i.所述溶剂D为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、氯仿、乙腈、乙酸、三氯乙烯或氯苯中的一种或两种以上的组合；
ii.所述溶剂D和哌啶-3-酮的质量比为(3-20):1；优选的，所述溶剂D和哌啶-3-酮的质量比为(5-12):1；
iii.所述催化剂为质子酸为盐酸、氢溴酸、三氯化铝、三溴化铝、三氯化磷、三溴化磷或三氯化铁；
iv.所述催化剂的质量是哌啶-3-酮质量的1-5％；v.所述卤代试剂为氯气、溴素、盐酸-双氧水、氢溴酸-双氧水、N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺、硫酰氯；
vi.所述卤代试剂和哌啶-3-酮的摩尔比为(2.0-2.5)；vii.所述卤代反应温度为20-90℃，优选所述卤代反应温度为30-50℃；viii.所述卤代反应时间为4-10小时。
7.如权利要求1所述的3-羟基吡啶的制备方法，其特征在于步骤(4)中,所述消除反应包括以下条件中任一项或多项：
i.所述缚酸剂选自碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钙、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢钙、醋酸钾、醋酸钠、醋酸钙之一或组合；
ii.所述缚酸剂和哌啶-3-酮的摩尔比为(1.0-3.0):1；iii.所述消除反应温度为20-60℃；优选，所述消除反应温度为30-50℃。
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说 明 书
一种低成本的3-羟基吡啶的制备方法
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技术领域
[0001]本发明涉及一种低成本的3-羟基吡啶的制备方法，属于医药化学技术领域。背景技术
[0002]3-羟基吡啶,英文名为3-Hydroxypyridine,CAS号为109-00-2，3-羟基吡啶是一种白色针状结晶，广泛用于有机合成医药和染料的制备，能够用作医药中间体和特效催化剂，可以制备3-甲氧基-2-吡啶甲醛、3-(N,N-二甲氨基甲酰氧基)吡啶、盘尼西林等药物中间体。
[0003]3-羟基吡啶的制备方法主要有3-氯吡啶直接或间接水解法、3-氨基吡啶重氮化-水解法、吡啶磺化-水解法。中国专利CN103664760A公开了一种3-羟基吡啶的制备方法，利用吡啶和硫酸汞、发烟硫酸210-220℃下加热反应8-10小时制备吡啶-3-磺酸，然后将吡啶-3-磺酸和碱性物质加热熔融得到3-羟基吡啶，未给出具体收率。中国专利CN105175320A利用3-氯吡啶于高沸点溶剂中130-140℃下和碱性氢氧化物取代，浓盐酸中和制备3-羟基吡啶，报道收率85-90％。
[0004]以上方法所用原料3-氯吡啶或3-氨基吡啶价格较高，磺化反应或水解反应温度高，难于操作，后处理繁琐，废水量大，不适合工业化生产。发明内容
[0005]针对现有技术的不足，本发明提供一种低成本的3-羟基吡啶的制备方法。该方法条件温和、废水量少，成本低，适于工业化生产。[0006]本发明技术方案如下：
[0007]一种3-羟基吡啶的制备方法，包括步骤：[0008](1)于溶剂A中、在缚酸剂存在下，使4-苄胺基丁酸酯盐酸盐和2-卤代乙酸酯经取代反应制得N-苄基-3-氮杂-1,7-庚二酸二酯；[0009](2)于溶剂B中、在强碱存在下，使N-苄基-3-氮杂-1,7-庚二酸二酯经分子内缩合反应、水解、酸化脱羧制得N-苄基哌啶-3-酮；[0010](3)于溶剂C中、在催化剂存在下，N-苄基哌啶-3-酮经催化氢解制得哌啶-3-酮；[0011](4)于溶剂D中、在催化剂存在下，哌啶-3-酮和卤代试剂经卤代反应得到2,4-二卤代哌啶-3-酮，然后和缚酸剂经消除反应制得3-羟基吡啶。[0012]根据本发明的方法，各步骤中优选工艺条件及量比如下：[0013]根据本发明，优选的，步骤(1)中所述溶剂A为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、乙酸、甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、三氯乙烯或氯苯中的一种或两种以上的组合；所述溶剂A和4-苄胺基丁酸酯盐酸盐的质量比为(5-20):1；进一步优选的，所述溶剂A和4-苄胺基丁酸酯盐酸盐的质量比为(7-15):1。[0014]根据本发明，优选的，步骤(1)中所述缚酸剂为无机碱或有机碱，无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钙、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢钙、
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说 明 书
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醋酸钾、醋酸钠、醋酸钙之一或组合，有机碱选自三乙胺、三正丁胺之一或组合；步骤(1)中所述缚酸剂和4-苄胺基丁酸酯盐酸盐的摩尔比为(1.0-3.0):1。进一步优选，所述缚酸剂和4-苄胺基丁酸酯盐酸盐的摩尔比为(2-2.5):1。[0015]根据本发明，优选的，步骤(1)中所述4-苄胺基丁酸酯盐酸盐和2-卤代乙酸酯的摩尔比为1:(1.0～1.3)。[0016]根据本发明，优选的，步骤(1)中所述取代反应的温度为20-120℃，进一步优选，所述取代反应的温度为60-80℃。所述取代反应时间为2-10小时；优选的，反应时间为4-6小时。
[0017]根据本发明，优选的，步骤(2)中所述溶剂B为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲基醚、N,N-二甲基甲酰胺或甲苯中之一或组合；所述溶剂B和N-苄基-3-氮杂-1,7-庚二酸二酯的质量比为(5-20):1；进一步优选的，所述溶剂B和N-苄基-3-氮杂-1,7-庚二酸二酯的质量比为(7-15):1。[0018]根据本发明，优选的，步骤(2)中所述强碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、之一或组合。所述强碱和N-苄基-3-氮杂-1,7-庚二酸二酯的摩尔比为(1.0-1.5):1。[0019]根据本发明，优选的，步骤(2)中所述分子内缩合反应的温度为10-90℃，进一步优选，所述分子内缩合反应的温度为60-80℃。所述分子内缩合反应时间为2-10小时；优选的，分子内缩合反应时间为3-6小时。[0020]根据本发明，优选的，步骤(2)中所述水解反应的温度为20-80℃，进一步优选，所述水解反应的温度为30-60℃。所述水解反应时间为0.5-7小时；优选的，所述水解反应时间为1-3小时。
[0021]根据本发明，优选的，步骤(2)中，所述水解反应加入水的质量与N-苄基-3-氮杂-1,7-庚二酸二酯的质量比为10：3～6。[0022]根据本发明，优选的，步骤(2)中，水解反应完成，加入盐酸酸化使体系pH值为2-3，酸化的同时脱羧。
[0023]根据本发明，优选的，步骤(2)中，所述脱羧反应的温度为10-80℃，进一步优选，所述脱羧反应的温度为20-40℃。所述脱羧反应时间为0.1-2小时；优选的，所述脱羧反应时间为0.5-1小时。
[0024]根据本发明，优选的，步骤(3)中所述溶剂C为甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯、甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊醚、1,2-二甲氧基乙烷中的一种或其任意合物；所述溶剂C和N-苄基哌啶-3-酮的质量比为(5-25):1；进一步优选的，所述溶剂C和N-苄基哌啶-3-酮的质量比为(8-15):1。[0025]根据本发明，优选的，步骤(3)中所述催化剂为钯炭或兰尼镍；优选的钯炭催化剂用量为N-苄基哌啶-3-酮质量的0.5％～10％，进一步优选的钯炭催化剂用量为1％～5％质量比；优选的兰尼镍催化剂用量为N-苄基哌啶-3-酮质量的5％～25％，进一步优选的兰尼镍催化剂用量为10％～15％质量比。[0026]根据本发明，优选的，步骤(3)中催化氢解反应温度为20～80℃，氢气压力为0.1-0.5MPa，反应3～10小时。进一步优选催化氢解反应温度为40～60℃，氢气压力为0.1-0.3MPa，反应4-8小时。[0027]根据本发明，优选的，步骤(4)中所述溶剂D为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯
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乙烷、氯仿、乙腈、乙酸、三氯乙烯或氯苯中的一种或两种以上的组合；所述溶剂D和哌啶-3-酮的质量比为(3-20):1；进一步优选的，所述溶剂D和哌啶-3-酮的质量比为(5-12):1。[0028]根据本发明，优选的，步骤(4)中所述催化剂为质子酸或路易斯酸(Lewis酸)，尤其优选的，步骤(4)中所述催化剂为盐酸、氢溴酸、三氯化铝、三溴化铝、三氯化磷、三溴化磷或三氯化铁。步骤(4)中所述催化剂的质量是哌啶-3-酮质量的1-5％。[0029]根据本发明，优选的，步骤(4)中所述卤代试剂为氯气、溴素、盐酸-双氧水、氢溴酸-双氧水、N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺、硫酰氯。所述卤代试剂和哌啶-3-酮的摩尔比为(2.0-2.5)。[0030]本发明中，优选的，所述氢溴酸使用质量分数35-40％氢溴酸。所述双氧水使用质量分数20-30％双氧水；所述盐酸使用质量分数20-30％的盐酸。[0031]根据本发明，优选的，步骤(4)中所述卤代反应温度为20-90℃，进一步优选，所述卤代反应温度为30-50℃；步骤(4)中所述卤代反应时间为4-10小时。[0032]根据本发明，优选的，步骤(4)中所述缚酸剂选自碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钙、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢钙、醋酸钾、醋酸钠、醋酸钙之一或组合；步骤(4)中所述缚酸剂和哌啶-3-酮的摩尔比为(1.0-3.0):1。[0033]根据本发明，优选的，步骤(4)中所述消除反应温度为20-60℃；进一步优选，所述消除反应温度为30-50℃；步骤(4)中所述消除反应时间2-5小时。[0034]本发明的方法描述为以下合成路线：
[0035]
[0036]
其中，X＝Cl或Br；R＝甲基、乙基、异丙基、正丁基或叔丁基；Bn＝苄基。
[0038]本发明方法步骤(1)-(4)的产物后处理可按现有技术即可。本发明优选以下后处理方法：
[0039]步骤(1)还包括以下后处理的方法：反应完成，冷却至30℃，过滤，滤饼用甲醇、乙醇或四氢呋喃洗涤，合并滤液，蒸馏回收溶剂后，减压蒸馏，收集105-120℃/3mmHg的馏分，得到N-苄基-3-氮杂-1,7-庚二酸二酯。
[0040]步骤(2)还包括以下后处理的方法：反应完成后，分层，水层用甲苯萃取2-3次，合并有机相，蒸馏回收甲苯，得到N-苄基哌啶-3-酮。或者，加入二氯甲烷，分层，水层用二氯甲烷萃取2-3次，合并有机相，蒸馏回收二氯甲烷，得到N-苄基哌啶-3-酮。[0041]步骤(3)还包括以下后处理的方法：反应完成后，氮气置换三次，过滤除去催化剂，乙腈或甲醇洗涤滤饼2次，合并滤液。蒸馏滤液回收溶剂，得哌啶-3-酮。[0042]步骤(4)还包括以下后处理的方法：反应完成后，冷却至20-25℃，用盐酸调节体系pH值为3.5-4.0，分层，水层用氯仿或二氯甲烷萃取2-3次，合并有机相，蒸馏回收氯仿或二氯甲烷，得到白色固体3-羟基吡啶。
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[0037]
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本发明的一个优选方案是实施例2、5、6、9的组合。
[0044]本发明的技术特点和优益效果：[0045]1、本发明提供了一种低成本的3-羟基吡啶的绿色制备方法，该方法利用4-苄胺基丁酸酯盐酸盐和2-卤代乙酸酯经取代反应得到N-苄基-3-氮杂-1,7-庚二酸二酯，然后N-苄基-3-氮杂-1,7-庚二酸二酯经分子内缩合反应、水解脱羧得到N-苄基哌啶-3-酮，所得N-苄基哌啶-3-酮经过催化氢解脱苄基得到哌啶-3-酮，哌啶-3-酮和卤素经卤代反应得到2,4-二卤代哌啶-3-酮，然后和缚酸剂经消除反应得到3-羟基吡啶。该合成路线避免了使用价格高的3-氯吡啶或3-氨基吡啶原料和温度较高的磺化反应，也解决了大量使用浓酸造成的安全及环境问题。[0046]2、本发明所用原料价廉易得，4-苄胺基丁酸酯盐酸盐与2-卤代乙酸酯市场价20-40元/kg，而现有技术中普遍使用的3-氨基吡啶或3-氯吡啶市场价120-200元/公斤。本发明的原料成本可显著降低。[0047]3、本发明的合成路线的反应选择性好，目标产物收率好、纯度高。该路线的所有操作均易于进行和控制，其中4-苄胺基丁酸酯盐酸盐和2-卤代乙酸酯经取代反应得到N-苄基-3-氮杂-1,7-庚二酸二酯时，优选特定的缚酸剂及用量，尽量避免和酸反应时产生水而导致原料水解。N-苄基-3-氮杂-1,7-庚二酸二酯经分子内缩合反应通过滴加控制浓度效应，以避免或减少聚合物的生成。哌啶-3-酮和卤代试剂经卤代反应得到2,4-二卤代哌啶-3-酮优选地控制合适的卤代试剂用量和反应程度监控，以避免过度卤代。[0048]4、本发明工艺过程条件温和，操作简便、安全，废水量低，绿色环保，成本低，有利于3-羟基吡啶的绿色工业化生产。
具体实施方式
[0049]以下结合实施例详细说明了本发明，但本发明不仅局限于此。[0050]实施例所用原料和试剂均为市售产品。实施例中所述“％”均为重量百分比，特别说明的除外。实施例中的收率均为摩尔收率。[0051]实施例1：N-苄基-3-氮杂-1,7-庚二酸二甲酯的制备[0052]向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入250克甲醇，24.4克(0.1摩尔)4-苄胺基丁酸甲酯盐酸盐，11.5克(0.105摩尔)2-氯乙酸甲酯，30.3克(0.22摩尔)碳酸钾，60-65℃之间搅拌反应6小时，然后冷却至30℃，过滤，滤饼用40克甲醇洗涤1次，合并滤液，蒸馏回收甲醇后，减压蒸馏(105-120℃/3mmHg)得到25.8克N-苄基-3-氮杂-1,7-庚二酸二甲酯，收率92.6％，气相纯度99.5％。[0053]实施例2：N-苄基-3-氮杂-1,7-庚二酸二甲酯的制备[0054]向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的1000毫升四口烧瓶中，加入400克四氢呋喃，49.0克(0.2摩尔)4-苄胺基丁酸甲酯盐酸盐，32.1克(0.21摩尔)2-溴乙酸甲酯，58.0克(0.42摩尔)碳酸钾，60-65℃之间搅拌反应6小时，然后冷却至30℃，过滤，滤饼用40克四氢呋喃洗涤1次，合并滤液，蒸馏回收四氢呋喃后，减压蒸馏(105-120℃/3mmHg)得到52.6克N-苄基-3-氮杂-1,7-庚二酸二甲酯，收率94.3％，气相纯度99.7％。[0055]实施例3：N-苄基-3-氮杂-1,7-庚二酸二乙酯的制备[0056]向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入200克乙醇，25.8克
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说 明 书
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(0.1摩尔)4-苄胺基丁酸乙酯盐酸盐，18.5克(0.11摩尔)2-溴乙酸乙酯，26.5克(0.25摩尔)碳酸钠，70-75℃之间搅拌反应4小时，然后冷却至30℃，过滤，滤饼用40克乙醇洗涤，合并滤液，蒸馏回收乙醇后，减压蒸馏(105-125℃/3mmHg)得到28.2克N-苄基-3-氮杂-1,7-庚二酸二乙酯，收率91.7％，气相纯度99.6％。[0057]实施例4：N-苄基哌啶-3-酮的制备[0058]向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入200克四氢呋喃，15.0克(0.13摩尔)叔丁醇钾，50至55℃之间滴加30.7克(0.1摩尔)N-苄基-3-氮杂-1,7-庚二酸二乙酯和50克四氢呋喃的混合物，滴毕，55至60℃搅拌反应3小时。冷却至30至35℃，加入100克水，30至35℃搅拌反应2小时，用30％盐酸酸化体系pH值为2.0-2.5，30至35℃搅拌反应0.5小时，加入100克二氯甲烷，分层，水层用二氯甲烷萃取3次，每次30克，合并有机相，蒸馏回收二氯甲烷，得到16.4克N-苄基哌啶-3-酮，收率为86.9％，液相纯度99.6％。
[0059]实施例5：N-苄基哌啶-3-酮的制备[0060]向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和滴液漏斗的1000毫升四口烧瓶中，加入300克甲苯，17.0克(0.25摩尔)乙醇钠，70至75℃之间滴加55.8克(0.2摩尔)N-苄基-3-氮杂-1,7-庚二酸二甲酯和150克甲苯的混合物，滴毕，75至80℃搅拌反应2小时。冷却至30至35℃，加入100克水，50至55℃搅拌反应1小时，用30％盐酸酸化体系pH值为2.0-2.5，30至35℃搅拌反应0.5小时，分层，水层用甲苯萃取3次，每次30克，合并有机相，蒸馏回收甲苯，得到34.0克N-苄基哌啶-3-酮，收率为89.9％，液相纯度99.2％。[0061]实施例6：哌啶-3-酮的制备
[0062]向500毫升不锈钢压力釜内加入200克甲醇、18.9克(0.1摩尔)N-苄基哌啶-3-酮，0.5克5％钯碳催化剂，氮气置换三次后，通入氢气，保持体系压力为0.2-0.3MPa，40-45℃反应5小时。氮气置换三次，过滤除去钯碳，甲醇洗涤滤饼两次，每次30克甲醇，合并滤液。蒸馏滤液回收溶剂，得9.8克哌啶-3-酮，收率99.0％，液相纯度99.8％。[0063]实施例7：哌啶-3-酮的制备
[0064]向500毫升不锈钢压力釜内加入200克乙腈、18.9克(0.1摩尔)N-苄基哌啶-3-酮，2.2克50％兰尼镍催化剂，氮气置换三次后，通入氢气，保持体系压力为0.3-0.4MPa，45-50℃反应5小时。氮气置换三次，过滤除去催化剂，乙腈洗涤滤饼两次，每次30克，合并滤液。蒸馏滤液回收溶剂，得9.7克哌啶-3-酮，收率98.0％，液相纯度99.7％。[0065]实施例8：3-羟基吡啶的制备[0066]向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，100克氯仿，9.9克(0.1摩尔)哌啶-3-酮，0.3克三氯化铝，40-45℃之间通入氯气，共通入氯气15.8克，40-45℃搅拌反应5小时，冷却至20-25℃，通入氮气2小时吹赶残余氯气和副产的氯化氢气体，加入45克20％氢氧化钠水溶液，40-50℃搅拌反应3小时，冷却至20-25℃，用盐酸调节体系pH值为3.5-4.0，分层，水层用氯仿萃取3次，每次30克，合并有机相，蒸馏回收氯仿，得到8.8克白色固体3-羟基吡啶，产品收率92.6％，液相纯度99.7％。[0067]产物的核磁数据如下：[0068]1H NMR(CDCl3,δ,ppm):8.56(s,1H),8.35(d,1H),7.53(dd,1H),7.38(d,1H),5.0(s,1H)。
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CN 110240561 A[0069]
说 明 书
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实施例9：3-羟基吡啶的制备
[0070]向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，100克二氯甲烷，9.9克(0.1摩尔)哌啶-3-酮，0.2克40％氢溴酸(催化剂)，于30-35℃滴加35.0克溴素和35克二氯甲烷的混合液体，滴毕，30-35℃搅拌反应5小时，冷却至20-25℃，加入45克20％氢氧化钠水溶液，30-40℃搅拌反应2小时，冷却至20-25℃，用盐酸调节体系pH值为3.5-4.0，分层，水层用二氯甲烷萃取3次，每次30克，合并有机相，蒸馏回收二氯甲烷，得到8.9克白色固体3-羟基吡啶，产品收率93.7％，液相纯度99.5％。[0071]实施例10：3-羟基吡啶的制备[0072]向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，100克二氯甲烷，9.9克(0.1摩尔)哌啶-3-酮，45.0克(0.22摩尔)40％氢溴酸(催化剂兼卤代试剂)，于30-35℃滴加28.5克(0.25摩尔)30％双氧水，约2小时滴毕，30-35℃搅拌反应5小时，冷却至20-25℃，加入30克40％氢氧化钾水溶液，30-35℃搅拌反应2小时，冷却至20-25℃，用盐酸调节体系pH值为3.5-4.0，分层，水层用二氯甲烷萃取3次，每次30克，合并有机相，蒸馏回收二氯甲烷，得到8.6克白色固体3-羟基吡啶，产品收率90.5％，液相纯度99.3％。[0073]对比例：N-苄基哌啶-3-酮的制备[0074]向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入250克四氢呋喃，15.0克(0.13摩尔)叔丁醇钾，30.7克(0.1摩尔)N-苄基-3-氮杂-1,7-庚二酸二乙酯，55至60℃搅拌反应4小时。冷却至30至35℃，加入100克水，30至35℃搅拌反应2小时，用30％盐酸酸化体系pH值为2.0-2.5，30至35℃搅拌反应0.5小时，加入100克二氯甲烷，分层，水层用二氯甲烷萃取3次，每次30克，合并有机相，蒸馏回收二氯甲烷，得到9.8克N-苄基哌啶-3-酮，收率为51.9％，液相纯度99.1％。
[0075]对比例表明滴加N-苄基-3-氮杂-1,7-庚二酸二乙酯，降低其浓度对于提高分子内缩合反应的选择性有利。
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