盐酸芬氟拉明原料药和片剂及其制备方法[发明专利]

[12]发明专利申请公开说明书

[21]申请号200410067045.7

[51]Int.CI7

C07C 211/27C07C 209/84A61K 31/135A61K 9/20

[43]公开日2005年7月6日[22]申请日2004.10.11[21]申请号200410067045.7

[71]申请人俞锋

地址200129上海市浦东新区沪东街道博兴路25

0弄41号104室

共同申请人孙国建 濮毅华[72]发明人濮毅华 孙国建 俞锋

[11]公开号CN 1634857A

A61P 3/06

权利要求书 2 页 说明书 3 页

[]发明名称

盐酸芬氟拉明原料药和片剂及其制备方法

[57]摘要

本发明涉及一种治疗单纯性肥胖症的原料和口服药剂，是通过成盐反应、精制、干燥、粉碎、总混、压片等工艺制成的。是一种能减少脂肪的吸收、合成以及过多脂肪的积累，促进周围的脂肪分解的，治疗单纯性肥胖症的盐酸芬氟拉明原料药和片剂。本发明盐酸芬氟拉明原料药的制备工艺合理、简单实用、安全有效、成品性质稳定、易于检测。除了应用于片剂外，还可广泛应用于胶囊剂、颗粒剂、口服剂及软膏剂等多种剂型的治疗单纯性肥胖症药物的生产。

200410067045.7

权 利 要 求 书

第1/2页

1、本发明一种治疗单纯性肥胖症的盐酸芬氟拉明原料药和片剂，是通过以下配方比例和制备工艺实现的，其特征在于： A.成盐反应 配方比例：

        芬氟拉明游离碱∶盐酸∶甲苯＝0.8～1.2∶0.48～0.72∶2.8～4.2

将芬氟拉明游离碱投入500L搪瓷反应锅中，开动搅拌，开夹套冷却水冷却至10℃左右，开始慢慢滴加盐酸，调节PH值至2，温度控制在30℃以下，继续搅拌半小时，使酸化完全，复测PH值为2，即为酸化结束。酸化液分别用60 kg甲苯洗涤三次，如釜内有固体析出，即升温至50℃左右搅拌10分钟，静止20分钟，使分层完全。洗涤完毕，先减压蒸水至尽，温度控制在95℃以下，稍冷后加入240kg甲苯，减压蒸馏带水至尽，温度控制在95℃以下，留量300 kg左右，冷却至10℃左右，出料，离心机甩滤至干，进烘箱干燥，先50℃干燥4小时，后90℃干燥4小时，得盐酸芬氟拉明粗品。 B.精制 配方比例：

       粗品∶乙醇∶活性炭＝0.8～1.2∶1.2～1.8∶0.04～0.06

将盐酸芬氟拉明粗品、乙醇和活性炭投入500L反应釜内，开蒸汽加热回流(78-82℃左右)45分钟，趁势过滤，滤液压至结晶锅内，开冷冻水冷却，冷却至结晶釜内温度20℃，用离心机甩滤，并用无水乙醇分2次洗涤，甩干，得盐酸芬氟拉明湿品。母液可回收。

将回收母液用真空抽入锅中，先开启真空，再搅拌加热，开冷凝水，锅内温度控制在95℃以下。从冷凝管冷却回收的料(主要成份乙醇)，可套用。回收结束后，锅内料液直接放入50L不锈钢桶中，间隙搅拌至析晶，加盖过夜。次日，捣松，倒入离心机甩滤。所甩出回收料装入原料袋，称量，烘干即为盐酸芬氟拉明粗品。 C.干燥

将盐酸芬氟拉明湿品均匀地摊铺在烘盘上推入热风循环烘箱进行干燥，按热循环烘箱标准操作程序操作，前4个小时温度控制在40-50℃，后4个小时温度控制在80-90℃，干燥总时间为8h。 D.粉碎

将干燥好的盐酸芬氟拉明放到粉碎室，粉碎后进行总混。 E.总混

将粉碎好的盐酸芬氟拉明放入三维运动混合机内进行总混，总混时间为1小时，总混一批一般100kg左右。总混结束进行包装。 F.压制盐酸芬氟拉明片 配方比例：

                盐酸芬氟拉明                16kg～24kg                 糖    粉                    16kg～24kg                 淀    粉                    40kg～60kg                 糊    精                    8kg～12kg                 微晶纤维素                  16kg～24kg                 淀粉(10％浆用)              3.36kg～5.04kg                 硬 脂 酸 镁                 1.2kg～1.8kg

将原料盐酸芬氟拉明、糖粉、淀粉、糊精、微晶纤维素混合均匀，过16目筛，用10％淀粉浆制成软材，制粒，于60～70℃干燥，过16目筛整粒，加硬脂酸镁，压制成盐酸芬氟拉明片剂，每片重20mg。

2

200410067045.7权 利 要 求 书 第2/2页

2、根据权利要求1中所述的盐酸芬氟拉明原料药和片剂的配方比例和制备工艺中最佳的配方比例是： A.成盐反应 配方比例：

芬氟拉明游离碱∶盐酸∶甲苯＝1∶0.6∶3.5

将芬氟拉明游离碱投入500L搪瓷反应锅中，开动搅拌，开夹套冷却水冷却至10℃左右，开始慢慢滴加盐酸，调节PH值至2，温度控制在30℃以下，继续搅拌半小时，使酸化完全，复测PH值为2，即为酸化结束。酸化液分别用60kg甲苯洗涤三次，如釜内有固体析出，即升温至50℃左右搅拌10分钟，静止20分钟，使分层完全。洗涤完毕，先减压蒸水至尽，温度控制在95℃以下，稍冷后加入240kg甲苯，减压蒸馏带水至尽，温度控制在95℃以下，留量300kg左右，冷却至10℃左右，出料，离心机甩滤至干，进烘箱干燥，先50℃干燥4小时，后90℃干燥4小时，得盐酸芬氟拉明粗品。 B.精制 配方比例：

       粗品∶乙醇∶活性炭＝1∶1.5∶0.05

将盐酸芬氟拉明粗品、乙醇和活性炭投入500L反应釜内，开蒸汽加热回流(78-82℃左右)45分钟，趁势过滤，滤液压至结晶锅内，开冷冻水冷却，冷却至结晶釜内温度20℃，用离心机甩滤，并用无水乙醇分2次洗涤，甩干，得盐酸芬氟拉明湿品。母液可回收。

将回收母液用真空抽入锅中，先开启真空，再搅拌加热，开冷凝水，锅内温度控制在95℃以下。从冷凝管冷却回收的料(主要成份乙醇)，可套用。回收结束后，锅内料液直接放入50L不锈钢桶中，间隙搅拌至析晶，加盖过夜。次日，捣松，倒入离心机甩滤。所甩出回收料装入原料袋，称量，烘干即为盐酸芬氟拉明粗品。 C.干燥

将盐酸芬氟拉明湿品均匀地摊铺在烘盘上推入热风循环烘箱进行干燥，按热循环烘箱标准操作程序操作，前4个小时温度控制在40-50℃，后4个小时温度控制在80-90℃，干燥总时间为8h。 D.粉碎

将干燥好的盐酸芬氟拉明放到粉碎室，粉碎后进行总混。 E.总混

将粉碎好的盐酸芬氟拉明放入三维运动混合机内进行总混，总混时间为1小时，总混一批一般100kg左右。总混结束进行包装。 F.压制盐酸芬氟拉明片 配方比例：

盐酸芬氟拉明                20kg 糖    粉                    20kg 淀    粉                    50kg 糊    精                    10kg 微晶纤维素                  20kg 淀粉(10％浆用)              4.2kg 硬脂酸镁                    1.5kg

将原料盐酸芬氟拉明、糖粉、淀粉、糊精、微晶纤维素混合均匀，过16目筛，用10％淀粉浆制成软材，制粒，于60～70℃干燥，过16目筛整粒，加硬脂酸镁，压制成盐酸芬氟拉明片剂，每片重20mg。 3.本发明盐酸芬氟拉明原料药的制备工艺合理、简单实用、安全有效、成品性质稳定、易于检测。除了应用于片剂外，还可广泛应用于胶囊剂、颗粒剂、口服剂及软膏剂等多种剂型的治疗单纯性肥胖症药物的生产。

3

200410067045.7

说 明 书

盐酸芬氟拉明原料药和片剂及其制备方法

第1/3页

本发明涉及一种治疗单纯性肥胖症的原料和口服药剂，是一种能减少脂肪的吸收、合成以及过多脂肪的积累，促进周围的脂肪分解的，治疗单纯性肥胖症的盐酸芬氟拉明原料药和片剂。 肥胖症是人体脂肪积聚过多，当进食热量超过消耗量，多余的物质转化为脂肪，而脂肪又不能被充分利用，沉积于人体各组织皮下，形成体态臃肿，体重明显增加。一般体重超过正常标准的10％为过重，超过20％以上的称为肥胖。肥胖可分为单纯性肥胖和继发性肥胖。本案论及的是单纯性肥胖。 肥胖的表现不仅体态臃肿，有失健美，同时有行动迟缓、体力下降、动辄汗流浃背、气喘吁吁、易疲劳、易打盹，记忆力减退等症状。如果不能及时治疗，常可伴发动脉粥样硬化、冠心病、高血压病、胆石症、糖尿病、多发性骨关节病、高尿酸血症等一系列严重疾病。

单纯性肥胖的原因很复杂，一般与遗传因素、体质因素和饮食因素有着密切关系。 肥胖的治疗通常以节制饮食，增加运动量，提高脂肪利用率为主要原则。

本发明的目的就是要提供一种安全有效的，能治疗单纯性肥胖症的盐酸芬氟拉明原料药和片剂。 本发明治疗单纯性肥胖症的盐酸芬氟拉明原料药和片剂的主要特点是：

1.本品能减少脂肪的吸收，合成以及过多脂肪的积累，促进周围的脂肪分解。 2.本品能加速外围组织对葡萄糖的摄取使血糖浓度降低。 3.本品能加强抗高血压药和降血糖药的作用。

4.适用于治疗单纯性肥胖症，以及伴有糖尿病、冠心病和高血压的肥胖病患者，与甲苯磺丁脲(D860)或优降糖合用，可用于糖尿病治疗。

本发明治疗单纯性肥胖症的盐酸芬氟拉明原料药和片剂是通过以下配方比例和制备工艺实现的。 1.成盐反应 配方比例：

芬氟拉明游离碱∶盐酸∶甲苯＝0.8～1.2∶0.48～0.72∶2.8～4.2

将芬氟拉明游离碱投入500L搪瓷反应锅中，开动搅拌，开夹套冷却水冷却至10℃左右，开始慢慢滴加盐酸，调节PH值至2，温度控制在30℃以下，继续搅拌半小时，使酸化完全，复测PH值为2，即为酸化结束。酸化液分别用60kg甲苯洗涤三次，如釜内有固体析出，即升温至50℃左右搅拌10分钟，静止20分钟，使分层完全。洗涤完毕，先减压蒸水至尽，温度控制在95℃以下，稍冷后加入240kg甲苯，减压蒸馏带水至尽，温度控制在95℃以下，留量300kg左右，冷却至10℃左右，出料，离心机甩滤至干，进烘箱干燥，先50℃干燥4小时，后90℃干燥4小时，得盐酸芬氟拉明粗品。 2.精制 配方比例：

粗品∶乙醇∶活性炭＝0.8～1.2∶1.2～1.8∶0.04～0.06

将盐酸芬氟拉明粗品、乙醇和活性炭投入500L反应釜内，开蒸汽加热回流(78-82℃左右)45分钟，趁势过滤，滤液压至结晶锅内，开冷冻水冷却，冷却至结晶釜内温度20℃，用离心机甩滤，并用无水乙醇分2次洗涤，甩干，得盐酸芬氟拉明湿品。母液可回收。

将回收母液用真空抽入锅中，先开启真空，再搅拌加热，开冷凝水，锅内温度控制在95℃以下。从冷凝管冷却回收的料(主要成份乙醇)，可套用。回收结束后，锅内料液直接放入50L不锈钢桶中，间隙搅拌至析晶，加盖过夜。次日，捣松，倒入离心机甩滤。所甩出回收料装入原料袋，称量，烘干即为盐酸芬氟拉明粗品。 3.干燥

4

200410067045.7说 明 书 第2/3页

将盐酸芬氟拉明湿品均匀地摊铺在烘盘上推入热风循环烘箱进行干燥，按热风循环烘箱标准操作程序操作，前4个小时温度控制在40-50℃，后4个小时温度控制在80-90℃，干燥总时间为8h。 4.粉碎

将干燥好的盐酸芬氟拉明放到粉碎室，粉碎后进行总混。 5.总混

将粉碎好的盐酸芬氟拉明放入三维运动混合机内进行总混，总混时间为1小时，总混一批一般100kg左右。总混结束进行包装。 6.压制盐酸芬氟拉明片 配方比例：

盐酸芬氟拉明               16kg～24kg 糖粉                       16kg～24kg 淀粉                       40kg～60kg 糊精                       8kg～12kg 微晶纤维素                 16kg～24kg 淀粉(10％浆用)             3.36kg～5.04kg 硬脂酸镁                   1.2kg～1.8kg

将原料盐酸芬氟拉明、糖粉、淀粉、糊精、微晶纤维素混合均匀，过16目筛，用10％淀粉浆制成软材，制粒，于60～70℃干燥，过16目筛整粒，加硬脂酸镁，压制成盐酸芬氟拉明片剂，每片重20mg。 为了进一步说明盐酸芬氟拉明的配方比例和工艺过程，实施例如下： 1.成盐反应 配方比例：

芬氟拉明游离碱∶盐酸∶甲苯＝1∶0.6∶3.5

将芬氟拉明游离碱投入500L搪瓷反应锅中，开动搅拌，开夹套冷却水冷却至10℃左右，开始慢慢滴加盐酸，调节PH值至2，温度控制在30℃以下，继续搅拌半小时，使酸化完全，复测PH值为2，即为酸化结束。酸化液分别用60kg甲苯洗涤三次，如釜内有固体析出，即升温至50℃左右搅拌10分钟，静止20分钟，使分层完全。洗涤完毕，先减压蒸水至尽，温度控制在95℃以下，稍冷后加入240kg甲苯，减压蒸馏带水至尽，温度控制在95℃以下，留量300kg左右，冷却至10℃左右，出料，离心机甩滤至干，进烘箱干燥，先50℃干燥4小时，后90℃干燥4小时，得盐酸芬氟拉明粗品。 2.精制 配方比例：

粗品∶乙醇∶活性炭＝1∶1.5∶0.05

将盐酸芬氟拉明粗品、乙醇和活性炭投入500L反应釜内，开蒸汽加热回流(78-82℃左右)45分钟，趁势过滤，滤液压至结晶锅内，开冷冻水冷却，冷却至结晶釜内温度20℃，用离心机甩滤，并用无水乙醇分2次洗涤，甩干，得盐酸芬氟拉明湿品。母液可回收。

将回收母液用真空抽入锅中，先开启真空，再搅拌加热，开冷凝水，锅内温度控制在95℃以下。从冷凝管冷却回收的料(主要成份乙醇)，可套用。回收结束后，锅内料液直接放入50L不锈钢桶中，间隙搅拌至析晶，加盖过夜。次日，捣松，倒入离心机甩滤。所甩出回收料装入原料袋，称量，烘干即为盐酸芬氟拉明粗品。 3.干燥

将盐酸芬氟拉明湿品均匀地摊铺在烘盘上推入热风循环烘箱进行干燥，按热循环烘箱标准操作程序操作，前4个小时温度控制在40-50℃，后4个小时温度控制在80-90℃，干燥总时间为8h。

5

200410067045.7 4.粉碎

说 明 书 第3/3页

将干燥好的盐酸芬氟拉明放到粉碎室，粉碎后进行总混。

5.总混

将粉碎好的盐酸芬氟拉明放入三维运动混合机内进行总混，总混时间为1小时，总混一批一般100kg

左右。总混结束进行包装。

6.压制盐酸芬氟拉明片

配方比例：

盐酸芬氟拉明             20kg

糖粉                     20kg

淀粉                     50kg

糊精                     10kg

微晶纤维素               20kg

淀粉(10％浆用)           4.2kg

硬脂酸镁                 1.5kg

将原料盐酸芬氟拉明、糖粉、淀粉、糊精、微晶纤维素混合均匀，过16目筛，用10％淀粉浆制成软材，

制粒，于60～70℃干燥，过16目筛整粒，加硬脂酸镁，压制成盐酸芬氟拉明片剂，每片重20mg。

本发明盐酸芬氟拉明原料药的制备工艺合理、简单实用、安全有效、成品性质稳定、易于检测。除了

应用于片剂外，还可广泛应用于胶囊剂、颗粒剂、口服剂及软膏剂等多种剂型的治疗单纯性肥胖症药物的

生产。

6