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脑源性神经营养因子和神经元特异性烯醇化酶及S1OOB蛋白与老年髋关节手术患者术后谵妄关系的研究解析

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主垦匡堑垫!!生!旦笙!!鲞筮!塑堡!i坠丛!i丛些:』!!Y;Q!!:∑!!:!!:塑!:11330—1332.DOI:10.3760/cma.j.issn.16734777.2015.09.023.patientswithlimited—stagediffuselargeB-cell・1055lymphomaofthebone(theIELSG一14study)[J].Oncologist,2014,19(3):291—298.DOI:10.1634/theoncologist.2013_0249.坫薛梅,刘静,朱玲,等.骨原发性恶性淋巴瘤7例报告及文献复习[J].实用肿瘤学杂志,2016,30(1):4143.DOI:10.11904/j.issn.1002-3070.2016.01.008.XueM,【jucases[17]AlencarA,PitcherD,BymeG,eta1.Primarybonelymphoma・theUniversityofMiamiexperience[J].LeukLymphoma,2010,J.ZhuL,eta1.Primarybonelymphom:reportof751(1):39-49.DOI:10.3109/10428190903308007.andliteraturereview[J].PracticalOncologyJournal,2016,(收稿:2016-03-28)30(1):4143.DOI:10.11904/j.issn.1002・3070.2016.01.008.(本文编辑:徐飞)mBrunoVM,FerreriAJ,GospodarowiczM,eta1.Clinicallea.an1ures,management,andprognosisofinternationalseriesof161脑源性神经营养因子和神经元特异性烯醇化酶及S100B蛋白与老年髋关节手术患者术后谵妄关系的研究林佳鹤周国庆岳云吴安石101200北京市平谷区医院麻醉科(林佳鹤、周国庆);100020首都医科大学附属北京朝阳医院麻醉科(岳云、吴安石)通信作者:岳云,Email:yueyun@hotmail.comDOI:10.3760/cma.j.issn.16734777.2016.07.028【摘要】目的探讨脑源性神经营养因子(BDNF)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)及S100B蛋白与老回顾性分析2014年3月至2015年3月于北京市平谷区医院年髋关节手术患者术后谵妄的关系。方法因单侧髋关节骨折行髋关节手术的65岁以上患者共97例,根据是否出现术后谵妄分为谵妄组(20例)和非谵妄组(77例)。采集2组患者术前和术后24h的血清标本,测定并比较2组BDNF、NSE和S100B蛋白浓度。分析血清BDNF、NSE和S100B蛋白浓度与术后谵妄的关系。结果2组患者术后血清BDNF浓度均明显高于术前[非谵妄组:(2031±660)ng/L比(1393±622)ng/L,P<0.05;谵妄组:(2146±462)ng/L比(1709±674)ng/L,P<0.05];且谵妄组患者术前血清BDNF浓度明显高于非谵妄组(P<0.05)。2组患者血清NSE[术前:(12.14-2.3)pg/L比(12.5±2.7)斗g/L;术后:(12.2±2.7)斗g/L比(12.0±2.2)斗g/L]、S100蛋白[术前:(1235±286)ng/L比(1241±257)ng/L;术后:(1233±273)ng/L比(1179±247)ng/L]浓度及术后血清BDNF浓度差异均无统计学意义(P>0.05)。二分类Logistic回归分析显示术前血清BDNF浓度升高与术后谵妄的发生有相关性(比值比:3.417,95%置信区间:1.130~10.333,P=0.030)。结论老年髋关节手术患者术前BDNF升高与术后谵妄发生有关。【关键词】谵妄;髋关节手术;脑源性神经营养因子【基金项目】国家自然科学基金(8137l199)【中图分类号】R619【文献标识码】ARelationamongbrain-derivedneurotrophicfactor,neuronspecificenolase,Sl∞BproteinandpostoperativedeliriuminelderlypatienisⅥritllhipjointoperationL/n.1iahe,ZhouCuoqing,YueYun,WuAnshiofAnesthesiology,BeijingPingguHospital,Be折ng101200,China(LinJl-1,ZhouCQ);DepartmentofAnesthesiology,BeijingChaoyangHospital,CapitalMedicalUniversity,Beiiing100020,China(YueY,WuAS)DepartmentCorrespondingauthor:YneYun,Email:yueyun@hotmail.cornToinvestigaterelationamongbrain—derivedneurotrophicfactor(BDNF),neuronspecificenolase(NSE),S100Bproteinandpostoperativedeliriuminelderlypatientswithhipiointoperation.【Abstract】0bjectiveMethodsinTotally97patientsover65yearsoldhadunilateralhipjointoperationfromMarch2014toMarch2015PingguHospitalwereretrospectivelyanalyzedanddividedinto2groupsaccordingtotheoccurrenceofpostoperativedelirium:deliriumgroup(20cases)andnon—deliriumgroup(77cases).SerumlevelsofBDNF.NSEandS100Bproteinweremeasuredbeforeand24hafteroperation.RelationamongserumBDNF,NSE.S100BproteinBeijingandpostoperativedeliriumwasanalyzed.ResultsPostoperativeserumlevelsofBDNFweresignificantly万方数据主旦医煎!!!i生!旦箜!!鲞箜!塑堡堑塑丛塑塑些:』!!z!Q!!:!!!:!!:堕!:!higherthanthosebeforeoperationinbothP<0.05;deliriumgroups[non—deliriumgroup:(2031_+660)ng/LVS(1393_+622)ng/L,group:(2146±462)ng/LVS(1709±674)n∥L,P<0.05].Thepreoperativese/1/mlevelofBDNFindeliriumgroupwassignificantlyhigherthanthatinnon.deliriumgroup(P<0.05).SerumlevelsofNES[preoperative:(12.1±2.3)斗∥LVS(12.5±2.7)斗g/L;postoperative:(12.2±2.7)斗∥LVS(12.0±2.2)斗∥L],S100Bprotein[preoperative:(1235±286)n#LVS(1241±257)rig/L;postoperative:(1233±273)ng/LVS(1179±247)ng/L]andthepostoperativeserumlevelofBDNFhadsignificantnodifferencesbetweengroups(P>0.05).BinomiallogisticregressionanalysisshowedthatelevatedpreoperativeBDNFhadcorrelationwithpostoperativedelirium(OddsRatio:3.417,95%ConfidenceInterval:1.130—10.333,P=0.030).ConclusioninelderlypeoplewithhipElevatedpreoperativeBDNFiscorrelatedwiththeoccuranceofpostoperativedeliriumjointoperation.【Keywords】Delirium;Hipsurgery;Brain—derivedneurotrophicfactor【Fundprogram】NationalNaturalScienceFoundationofChina(81371199)术后谵妄是好发于老年患者的术后脑功能障碍性疾病,其发生率较高且危害较大,严重影响患者的术后康复¨J。术后谵妄的发生与多种易感因1.2麻醉方法由麻醉医师根据患者情况选择全身麻醉或椎管内麻醉。全身麻醉采用舒芬太尼、咪达唑仑、丙泊酚和罗库溴铵静脉注射麻醉诱导,瑞芬太尼和丙泊酚持续泵入维持麻醉。椎管内麻醉采用第3—4腰椎间隙穿刺,硬膜外穿刺成功后置人蛛网膜下腔麻醉针,脑脊液流出通畅者行蛛网膜下素和诱发因素相关,是病理生理和环境等多因素共同作用的结果,虽然有多种相关学说,但其确切的发病机制尚不明确。神经递质学说认为包括乙酰胆碱、多巴胺、褪黑素等递质在内的多种脑内神经递质水平异常是术后谵妄发生的主要病理生理基础。应激反应学说认为谵妄是一种急性应激反应,腔一硬膜外腔联合麻醉,蛛网膜下腔穿刺失败者行连续硬膜外麻醉;蛛网膜下腔麻醉采用0.5%重比重罗哌卡因,硬膜外腔麻醉采用1.5%~2.0%利多卡因。所有患者均不使用东莨菪碱和盐酸戊乙奎醚。血清皮质醇升高在其病理生理过程中发挥重要作用;糖皮质激素水平增高损害海马功能,导致注意力不集中和认知功能障碍,并且海马对下丘脑一垂1.3术后谵妄诊断标准术后随访3d(27欠/d),由同一位不参与手术麻醉的麻醉医师担任术后随访任务。采用重症监护意识模糊评估法(CAM—ICU)判断患者是否出现术后谵妄。CAM-ICU主要评估患者是否有以下4种临床特征:①精神状态突然改变或起伏不定;②注意力散漫;③思维无序;④意识变化程度(完全清醒以外的任何意识状态,如:警醒、嗜睡、昏睡和昏迷)。若患者有特征①和②,并且有特征③,或者特征④,则诊断为谵妄;若诊断可疑,则在2h后重新评估。1.4观察指标比较2组一般资料、麻醉方式、手术方式及手术时间。所有患者均是术日晨及术后24h抽取空腹肘静脉血5mI置于非抗凝管中,常温下静置1h;离心10min(离心半径17.53000cm,体一肾上腺轴有重要影响,进一步增加皮质醇的生成,导致恶性循环。基因学说认为某些基因与术后谵妄的发生有关;载脂蛋白E参与神经系统的正常生长和损伤修复,但关于载脂蛋白Es4基因型与术后谵妄的关系尚未有确切结论。现阶段各种学说对术后谵妄发病机制和病理生理过程的解说不一致,更多研究致力于与其相关的生物学因子,并期待筛选出特异性的生物学标记物。本研究旨在探讨脑源性神经营养因子(BDNF)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)及SIOOB蛋白与术后谵妄的关系,现报道如下。1对象与方法1.1对象回顾性分析2014年3月至2015年3月于北京市平谷区医院行髋关节手术的131例老年患者的临床资料。纳人标准:年龄>65岁;单侧髋关节骨折,无其他部位骨折及胸腹部复合伤;美国麻醉医师协会分级I~Ⅲ级;检验资料完整。r/min);吸取血清1.5ml于聚丙烯冻存管中一70℃保存,采用酶联免疫吸附试验测定的标本中BDNF、NSE和S100B蛋白浓度。1.5统计学分析采用SPSS11.0统计软件进行数据分析。计量资料以元±s表示,组间比较采用t检验;采用二分类Logistic回归进行相关性分析。排除标准:有痴呆、精神分裂症或帕金森病史者;有乙醇或药物滥用史者;肝肾功能严重损害者;简易精神状态检查量表评分<23分者;交流不畅者;术中、术后出现严重并发症者;失访或随访资料不完整者。最终97例患者纳入本研究,根据是否出现术后谵妄将患者分为谵妄组(20例)和非谵妄组(77例)。P<0.05为差异有统计学意义。22.1结果2组患者一般资料和手术相关资料比较2组患者性别、年龄、身高、体质量、合并系统性疾病情况、麻醉方式、手术方式及手术时间差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表1。万方数据主国匡麴!!!!芏!旦筮!!鲞箜!塑堕i竖丛!!型堕:出垃垫!!:y!!:!!:型!:!表12组65岁以上行单侧髋关节手术患者一般资料比较2.22组患者BDNF、NSE和SIOOB蛋白浓度比病死率增加及术后认知功能长期损害等,严重影响患者的术后恢复。1。2J。虽然已知高龄、认知功能受较非谵妄组和谵妄组患者术后血清BDNF浓度均明显高于术前;且谵妄组患者术前血清BDNF浓度明显高于非谵妄组(P<0.05)。2组患者手术前后损、感觉功能障碍和危险药物应用等因素与术后谵妄的发生有关,但其发生机制尚不明确。NSE是一种参与糖酵解途径的烯醇化酶,主要及组间血清NSE和S100B蛋白浓度以及2组间术后血清BDNF浓度差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表2。表22组65岁以上行单侧髋关节手术患者术前和术后血清BDNF、NSE和S100B蛋白浓度比较(哥±s)存在于神经组织和神经内分泌组织中‘3o,周围神经元、内分泌腺、淋巴细胞、红细胞及血小板中也含有NSE。S100B蛋白是一种酸性的钙结合蛋白,主要存在于中枢神经系统的神经胶质细胞和施万细胞中,是神经系统的特异性蛋白。NSE和SIOOB蛋白是公认的与脑损伤相关的生物学因子一j。关于NSE和S100B蛋白与术后谵妄关系的研究结果不完全一致,Pfister等。5o和vandenBoogaard等。6。均认为SIOOB蛋白升高与术后谵妄的发生有关;vanMunster等’7o和方开云等坤。认为SIOOB蛋白与术后谵妄的发生有关,而NSE与术后谵妄的发生无关;Grandi等。9o则发现重症监护病房内谵妄患者的NSE浓度明显升高,而S100B蛋白浓度无明显升高。2.3术前BDNF浓度与术后谵妄的相关性以是本研究中术前和术后24h的NSE和S100B蛋白浓度与术后谵妄无关,且手术对NSE和SIOOB蛋白浓度无影响,这可能与标本采集时间有关。van否发生术后谵妄为因变量,以术前血清BDNF浓度注:BDNF为脑源性神经营养因子;NSE为神经元特异性烯醇化酶;与本组术前比较,4P<0.05;与非谵妄组比较,“P<0.05为自变量,采用二分类Logistic回归分析术前血清BDNF浓度与术后谵妄的相关性。结果显示术前血Munster等、7j的研究中患者发生术后谵妄时SIOOB蛋白浓度明显升高,而本研究并未采集谵妄发生期间的血清标本,这也是本研究的不足之处。BDNF是一种分子量为13000的成熟碱性蛋清BDNF升高与术后谵妄发生具有相关性(比值比:3.417,95%置信区问:1.130~10.333,P=0.030)。3讨论术后谵妄是老年患者常见的术后脑功能障碍性疾病,以认知功能障碍、意识水平降低、注意力不能集中、精神活动力降低和睡眠.觉醒周期紊乱为特征。随着社会老龄化的加剧及外科技术的进步,需要各种外科手术治疗的老年患者数量逐年增多,术后谵妄的发生也逐渐增多。术后谵妄可以导致患者住院时间延长、医疗费用增加、并发症发生率和术后A,是神经营养素家族的主要员之一-l0|,主要分布在中枢神经系统,尤其在海马部位表达最多,在神经元的生长、分化、突触可塑性、存活和修复过程中有重要作用‘11。Ⅲ。Kraege等‘”l测定了不同发育阶段小鼠的血清和脑部BDNF水平,发现二者呈高度正相关,提示血清BDNF水平能够反映脑部BDNF水平的变化。万方数据・1058生国医药!Q!!生!旦筮!!鲞筮!翅堡!i些丛!!丛些:!!垃:!!!:y塑:!!:塑堡!有研究表明BDNF与认知功能障碍类疾病有密切关系¨4’15|,但关于BDNF与谵妄关系的研究不多。Grandi等‘9o的研究证明血清BDNF水平升高与重症监护病房内患者的谵妄发生有关。Ritter等¨钊的研究也发现BDNF与重症监护病房内患者的谵妄发生和死亡率有关。本研究发现,老年髋关节手术患者术后血清BDNF浓度明显升高,说明手术作为一种创伤应激的确导致了老年患者的脑功能损害;本研究中谵妄组术前血清BDNF浓度明显高于非谵妄组,经Logistic回归分析表明术前血清BDNF浓度与术后谵妄有相关性。利益冲突无作者贡献林佳鹤:直接参与、文章撰写、统计分析;周国庆:直接参与;岳云:实验设计、实施研究、审阅、指导、工作支持;吴安石:设计实验、审阅、工作支持参考文献[1]WitloxJ,EurelingsLS,deJongheJF,eta1.Deliriuminelderlypatientsandtheriskofpostdischargemortality,institutionalization,anddementia:ameta—analysis[J].JAMA,2010,304(4):443—451.DOI:10.1001/jama.2010.1013.[2]GirardTD,JacksonJC,PandharipandePP,eta1.Deliriumasapredictoroflong-termcognitiveimpairmentinSulTivorsofcriticalillness[J].CritCareMed,2010,38(7):1513—1520.DOI:10.1097/CCM.0b013e318le47bel.[3]于永才,吴世政.老年脑出血患者血清神经元特异性烯醇化酶、S100p蛋白与认知功能障碍的相关性[J].中国老年学杂志,2015,35(1):90-92.DOI:10.3969/j.issn.1005-9202.2015.01.044.YuYC.WuSZ.Relationshipbetweenneuronspecificenolase.S100Bproteinandcognitivedysfunctioninagedpatientswithin—traeerebralhemorrhage[J].ChineseJournalofGerontology,2015,35(1):90-92.DOI:10.3969/j.issn.1005-9202.2015.01.044.[4]ShinozakiK,OdaS,SadahiroT,eta1.S-IOOBandneuron-specificenolaseaspredictorsofneurologicaloutcomeinpatientsaftercardiacarrestandreturnofspontaneouscirculation:asystematicreview[J].CritCare,2009,13(4):R121.DOI:10.1186/ee7973.[5]PfisterD,SiegemundM,11一KusterS,eta1.Cerebralperfusioninsepsis.associateddelirium[J].CritCare,2008,12(3):R63.DOI:10.1186/ce6891.[6]vandenBoogaardM,KoxM,QuinnKL,eta1.Biomarkersassoci・atedwithdeliriumincriticallyillpatientsandtheirrelationwithlong—termsubjectivecognitivedysfunction;indicationsfordifferentpathwaysgoverningdeliriumininflamedandnoninflamedpatients[J].CritCare,2011,15(6):R297.DOI:10.1186/ecl0598.[7]vailMunsterBC,KorseCM,deRooijSE,eta1.Markersofeere—braldamageduringdeliriuminelderlypatientswithhipfracture[J].BMCNeurol,2009,9(1):21.DOI:10.1186/1471-2377-9-21.[8]方开云,朱焱,冯亚平,等.血清S-100p蛋白和NSE水平预测不同万方数据年龄患者术后谵妄的准确性[J].中华麻醉学杂志,2012,32(1):27-30.DOI:10.3760/ema.j.issn.0254—1416.2012.01.005.FangKY,ZhuY,FengYP,eta1.AeeurcyofsenlmS-10013proteinandspecificenolaselevelinpredictionofpostoperativedeliriumindifferentagepatients[J].ChineseJournalofAnesthe-siology,2012,32(1):27-30.DOI:10.3760/cma.j.issn.0254・1416.2012.01.005.[9]GrandiC,TomasiCD,FernandesK,eta1.Brain—derivedneuro-trophicfactorandneuron—specificenolase,butnotS100[3,levelsareassociatedtotheoccurrenceofdeliriuminintensivecareunitpatients[J].JCritCare,201l,26(2):133—137.DOI:10.1016/j.jere.2010.10.006.10]王国峰,刘伯芹,吕敬雷.BDNF及其受体TrkBmRNA在脑缺血后适应大鼠模型中的表达变化[J].脑与神经疾病杂志,2016,l(24):34-39.WangGF,LiuBQ,L”JL.Theexpressionsofbrain-derivedneu・rotrophicfactorandtyrosinekinaseBintheratsmodelofisehemicpostconditioning[J].JournalofBrainandNervousDiseases,2016,1(24):34-39.[11]DeltheilT,GuiardBP,CerdanJ,eta1.Behavioralandserotoner-ginconsequencesofdecreasingorincreasinghippocampusbrain—derivedneurotrophiefactorproteinlevelsinmice[J].Neurophar-maeology,2008,55(6):1006—1014.DOI:10.1016/j.neurop・harm.2008.08.001.[12]张兰娥,杨增云,何冰,等.轻度认知功能障碍患者认知损害与血清脑源性神经营养因子水平的相关性[J].中国卒中杂志,2013,8(10):795-798.DOI:10.3969/j.issn.1673-5765.2013.10.006.ZhangLE,YangZY,HeB,eta1.Associationbetweenserumbrain-drivedneurotrophiefactorlevelandcognitiveimpairmentinpatientswithmildcognitiveimpairment[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