乙肝疫苗接种后的效果观察

目前，乙型肝炎病毒（HBV）感染已成为世界性的公共卫生问题。据有关资料统计，全球HBsAg持续携带者至少3.5亿，每年约有1亿～1.5亿人死于HBV感染引起的急、慢性乙肝及相关疾病。在乙肝高发区，约有10％的人为HBsAg携带者，其中40％左右的携带者最终死于肝脏疾病；而婴儿期感染HBV者，90％以上将发展为慢性乙肝。HBsAg持续携带者不但可以发展为慢性活动性肝炎，而且最后往往死于肝硬化或原发性肝癌。预防HBV感染已成为全球普遍关注的重大问题。

1975年各国相继利用慢性无症状携带者的血浆，提取HBsAg制备血源乙肝疫苗，并开始现场使用，成为预防和控制HBV感染的重要手段。它的安全性、免疫原性及保护性已逐渐得到肯定。多数研究者表明，疫苗接种后产生的保护性抗体（抗-HBs）随时间而下降；初免后3年～5年约有1/3～1/2的人抗-HBs水平已降到10IU/L以下，甚至有丧失的可能。但若抗-HBs下降到保护水平以下（＜10IU/L）或检测不到时，是否就说明机体已丧失抵抗HBV感染的能力呢？疫苗效果的持久性如何？是否需要复种？复种的时间及免疫记忆等一系列问题，尚未得到统一认识。然而，疫苗接种后对免疫系统的刺激是一次性的，由此激发的免疫反应和保护作用必然是有限的。因此，对乙肝疫苗接种后远期效果的评价十分重要。评价乙肝疫苗长期效果的指标主要有两个：一是免疫学指标，即抗-HBs滴度随时间的变化情况；二是保护效果指标，即对临床发病，HBsAg慢性携带，HBsAg阳转或抗HBc阳转等HBV感染标志的保护率等问题，现将其综述如下： 1 乙肝疫苗接种后免疫学指标的变化

研究表明，乙肝疫苗接种后，抗-HBs持续时间与全程初免后抗-HBs应答峰值呈正相关，即抗-HBs峰值越高，其持续时间越长，而下降到保护水平以下所需时间也越长；初免后无论抗-HBs应答水平高低，其随时间下降的速率相同，即初免后前两年下降迅速，以后则较缓慢。 2 乙肝疫苗接种后的长期保护效果

接种乙肝疫苗，对年轻成人HBV感染的保护率为85％～95％，而抗体应答与年龄成反比，对于肥胖、抽烟者来说，其保护率下降，接种对象无论是新生儿，青少年还是健康成人，其接种后5～9年免疫效果均较好。医务工作者、血液透析病人及同性恋者，由于其暴露于体液的机会较多，感染HBV的机率也较大。对于这些人群进行乙肝疫苗接种，其免疫效果不如一般人群好。对透析病人即使用双倍剂量（40μg重组疫苗）免疫，其应答率也只有50％，且抗-HBs下降较快。那么，9年以后，乙肝疫苗的保护作用及免疫效果又如何呢？的一项研究表明，儿童乙肝疫苗接种后10年，其HBsAg阳转保护率为87％。抗-HBs均≥10IU/L；无慢性携带者及临床病例发生。 3 乙肝疫苗的免疫持久性及复种问题

乙肝疫苗接种后，抗-HBs效价随时间而下降；下降水平既不是简单的指数下降，也不是线性下降。初免后前两年下降较快，以后较缓慢。而且无论初免后抗-HBs水平是高是低，其下降速率均无显著差异；同时它不受疫苗种类、接种者年龄、性别的影响，抗-HBs持续时间与初免后抗-HBs应答峰值有关。研究表明，疫苗应答者虽然抗HBs下降到保护水平以下或检测不到，但由于免疫记忆的存在，仍可保护机体抵抗HBV感染或临床疾病的发生。高应答者抗体滴度降低后的＜10IU/L,与低应答者刚完成免疫方案时的＜10IU/L有本质的不同。高应答者接种后7-8年抗HBs已降至10IU/L以下甚至消失，其B淋巴细胞的免疫记忆仍可存在至少15年。这种回忆反应可开始在2周内，远短于HBV感染的最短潜伏期，其保护性并未丧失，故加强接种至少在8年内并非必要。另有报道，对首次接种乙肝疫苗10年后，抗-HBs降至10IU/L以下的儿童复种一针20μg重组疫苗，一周后95.9％的抗-HBs阳转。近年来越来越多学者认为，乙肝疫苗的免疫持久性及复种问题，不能简单地以是否能够检测到抗-HBs为判断标准，而应以是否能够抵抗HBV感染或临床疾病的发生为依据。

对于复种的问题，由于客观环境及对乙肝疫苗接种后远期效果研究不够深入，因此，上世纪80年代学者提出定期复种的建议已基本被否定。近年来，大多数学者认为，由于免疫记忆存在，即使抗-HBs消失，当暴露于HBV时，机体仍可快速产生抗-HBs免疫记忆应答，保护机体免受HBV感染；而免疫后定期检测抗-HBs，仅限于高危人群。对血液透析病人，每年检测抗-HBs，当其小于10IU/L时进行复种。至于免疫记忆的问题，尚需通过不同的检测技术，在体外评估HBsAg的特异性或记忆性B淋巴细胞和T细胞的免疫记忆手段，来进一步证实。 4 有关乙肝疫苗的其它问题

血源性和重组乙肝疫苗的安全性、有效性已得到证实。但是，在正常人群中，接种乙肝疫苗后仍有5％～10％的人出现无应答或弱应答者。疫苗对这部分人可能不会产生保护作用；无或弱应答者再暴露于HBV时，仍是易感者，甚至发展为慢性携带者。影响无或弱应答的因素很多，如注射部位、接种方案、接种者年龄、体重、吸烟、饮酒、免疫抑制，免疫缺陷等。对于弱应答者可用加大剂量再接种的方法，以提高其抗体水平。再接种乙肝疫苗后，在近期内尚有一定数量的人（约50％～70％）抗体阳转，且随复种次数增加阳转率有所提高。此外，乙肝疫苗接种后，发现有部分应答良好者发生HBV感染，这是由于HBV变异株所致。近年来，许多学者对第三代乙肝疫苗（包括含前S蛋白成分的重组型）作了研究，发现抗前S抗体在乙肝感染中有重要保护作用；前S抗原刺激机体产生抗体，以清除HBV；刺激机体产生细胞免疫应答，对T、B淋巴细胞有较好的免疫原性。第三代乙肝疫苗可产生较快较强的免疫应答；提高无或弱应答的免疫反应；而且抗前S1、抗前S2滴度较高，因此对预防HBV变异株感染有重要作用。其保护机制可能与刺激B细胞，T细胞活性有关。然而多数对于含前S1、前S2抗原的疫苗研究都是短期观察，没有对无或弱应答的确证条件加以说明，也没有对抗体持续时间进行长期追踪观察，更没有正常应答对照。因此，不能对其免疫效果作出确切结论，更不能从其感染率上对其免疫效果进行评价。至于抗前S1、抗前S2的作用机制和对初种第一、二代乙肝疫苗（血源性、基因重组型）无或弱应答者的潜在刺激作用及保护作用的持久性，尚需进一步检测其抗前S1，抗前S2的水平，以观察远期效果。

综上所述，乙肝疫苗接种后远期保护效果较好。为更好地应用乙肝疫苗并有效控制HBV感染及相关疾病，必需进一步深入的随访乙肝疫苗保护作用的持续时间。对于复种问题，考虑到免疫记忆的存在，认为初种后10年～15年或更长时间内应答良好者需复种。此外，对免疫记忆的持续时间应进一步证实，对确定是否复种及复种时间有重大意义；此外，含前S蛋白成分的乙肝疫苗，对HBV变异株感染的预防作用和保护作用的持久性以及对无弱应答者的免疫效果，有待进一步长期随访监测。